СУТЕНТ (СУНИТИНИБ, SU11248) у пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей мультиформной глиобластомой (SURGE01-07)

Актуальность темы Мультиформная глиобластома (GBM) является наиболее распространенной и наиболее агрессивной первичной опухолью головного мозга у взрослых, частота ее возникновения составляет 5/100 000. жителей в год1. В Австрии ежегодно диагностируется около 350 пациентов со злокачественной глиомой. Достижения в области хирургии, радиотерапии и химиотерапии лишь незначительно влияют на естественное течение этих трудноизлечимых опухолей. Средняя продолжительность жизни взрослых пациентов с ГБМ составляет всего 9-15 месяцев с момента постановки диагноза1,2. Таким образом, существует острая необходимость в более эффективных терапевтических подходах, основанных на лучшем молекулярном понимании прогрессии опухоли и неоваскуляризации опухоли.

Молекулярная нейроонкология начала выяснять сложность трансформированного фенотипа глиобластомы с целью выявления важных молекулярных изменений в опухолевых клетках, которые могут поддаваться таргетной терапии3.

Выяснение сигнальных путей рецептора фактора роста, ответственных за злокачественный фенотип, в настоящее время переводится в молекулярную терапию. В настоящее время таргетная терапия низкомолекулярными ингибиторами, направленная против рецепторных тирозинкиназ (RTK) или нижестоящих сигнальных путей, кажется наиболее многообещающим терапевтическим подходом, напрямую влияющим на онкогенетически измененные сигнальные пути4. Иматиниб мезилат (STI571, Gleevec) является мощным ингибитором тирозинкиназ Bcr-Abl, PDGFR-α/ß, c-Fms и c-KIT. Его способность ингибировать передачу сигналов PDGFR предполагала терапевтический потенциал при злокачественных глиомах, но иматиниб в качестве монотерапии показал лишь минимальную терапевтическую активность5. Эрлотиниб (OSI-774, Tarceva) и гефитиниб (ZD1839, Iressa) являются мощными ингибиторами рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Однако оба ингибитора также продемонстрировали лишь ограниченную активность при глиобластомах с частотой ответа от 10 до 15% и без значительного увеличения продолжительности жизни6. Типифарниб (R115777, Zarnestra) является мощным и селективным ингибитором фарнезилтрансферазы и влияет на путь онкогена Ras. Сверхэкспрессия Ras вовлечена в патогенез злокачественных глиом, но также амплифицированные рецепторы, такие как EGFR, PDGFR и VEGFR, могут приводить к его последующей активации. Клинические испытания с ингибированием сигнального пути Ras также показали лишь ограниченные биологические эффекты у пациентов с глиобластомой7.

3.2. Обоснование лечения СУТЕНТ пациентов с глиомой Причиной ограниченной активности селективного нацеливания на отдельные агенты, а также химиотерапевтического лечения у пациентов с глиомой является гетерогенность и избыточность молекулярных путей в клетках глиомы8. Таким образом, подход многоцелевой терапии, ингибирующий множественные молекулярные сигнальные пути, участвующие в опухолевой прогрессии и неоваскуляризации опухоли, кажется более многообещающей стратегией лечения.

СУТЕНТ (СУНИТИНИБ, SU11248) является мощным многоцелевым ингибитором VEGFR1-3, PDGFR-α/β, FLT3, c-KIT, RET и CSF-1R. Этот препарат показал хорошие характеристики растворимости, биодоступности и связывания с белками9 и был высокоэффективен при метастатической светлоклеточной почечно-клеточной карциноме (MRCC)10-12 и гастроинтестинальной стромальной опухоли (GIST)13,14.

Агрессивность ГБМ отражается диффузной локальной инфильтрацией в паренхиму головного мозга и высокой васкуляризацией опухоли15,16. Нейропатологическими признаками ГБМ являются псевдопалисады и микроваскулярная гиперплазия. Псевдопалисады характеризуются скоплением гипоксических опухолевых клеток вокруг центрального некроза (рис. 3А) в результате повышенных метаболических потребностей опухолевых клеток или окклюзии сосудов. Такие опухолевые клетки экспрессируют высокие уровни индуцируемых гипоксией регуляторов ангиогенеза, включая фактор, индуцируемый гипоксией (HIF)-α. HIF-α накапливается в опухолевой клетке и связывается со своим конститутивно присутствующим партнером HIF-β. Комплекс HIF приводит к транскрипции генов, индуцированных гипоксией, таких как VEGF и PDGF17. Эти факторы роста секретируются опухолевыми клетками во внеклеточное пространство и связываются с их высокоаффинными рецепторами, расположенными на

1. опухолевых клеток (аутокринное действие), что приводит к пролиферации и выживанию опухолевых клеток, а также к стимуляции синтеза белка HIF-α и
2. эндотелиальные клетки, гладкомышечные клетки сосудов и перициты (паракринное действие), что приводит к неоангиогенезу, связанному с опухолью18-21.

Следовательно, VEGF может индуцировать микроваскулярную гиперплазию (рис. 1В), типичную форму неоангиогенеза, непосредственно связанную с псевдопалисадными клетками16,22. Поскольку некроз и гипоксия расположены в ядре глиомы, наиболее биологически значимая неоваскуляризация, вызванная гипоксией, происходит далее на периферии, способствуя диффузной инфильтрации отдельными клетками глиомы и позволяя периферической экспансии глиомы.

Резюме молекулярного и клинического обоснования лечения СУТЕНТ пациентов с глиобластомой

• Молекулы-мишени СУТЕНТа (т.е. VEGFR, PDGFR, FLT-3, c-KIT, RET) сильно экспрессируются в ткани ГБМ и играют решающую роль в прогрессировании опухоли и неоваскуляризации опухоли.
• Плотность сосудов в ГБМ является одной из самых высоких среди всех новообразований человека.
• Клинические исследования с СУТЕНТом продемонстрировали радиологический ответ и значительное улучшение выживаемости без прогрессирования благодаря лечению СУТЕНТом при MRCC и резистентной к иматинибу ГИСО.
• В клинических исследованиях с использованием СУТЕНТа частота и тяжесть нежелательных явлений и лабораторных отклонений были относительно низкими (пациенты с MRCC и GIST).