SUTENT (SUNITINIB, SU11248) bij patiënten met recidiverend of progressief multiform glioblastoom (SURGE01-07)

Achtergrond Glioblastoma multiforme (GBM) is de meest voorkomende en meest agressieve primaire hersentumor bij volwassenen en heeft een incidentie van 5/100.000 inwoners per jaar1. In Oostenrijk wordt jaarlijks bij ongeveer 350 patiënten een kwaadaardig glioom vastgesteld. Vooruitgang in chirurgie, radiotherapie en chemotherapie heeft slechts een kleine invloed op het natuurlijke beloop van deze nauwelijks behandelbare tumoren. De gemiddelde overlevingstijd van volwassen patiënten met GBM is slechts 9-15 maanden vanaf het moment van diagnose1,2. Er is dus dringend behoefte aan effectievere therapeutische benaderingen op basis van een beter moleculair begrip van tumorprogressie en neovascularisatie van tumoren.

Moleculaire neuro-oncologie is begonnen met het ophelderen van de complexiteit van het getransformeerde fenotype van GBM met als doel belangrijke moleculaire veranderingen in de tumorcel te identificeren die vatbaar kunnen zijn voor gerichte therapieën3.

De opheldering van signaleringsroutes van de groeifactorreceptor die verantwoordelijk zijn voor het kwaadaardige fenotype wordt nu vertaald in moleculaire therapieën. Op dit moment lijken gerichte therapieën met remmers van kleine moleculen gericht tegen receptortyrosinekinasen (RTK's) of stroomafwaartse signaalroutes de meest veelbelovende therapeutische benaderingen te zijn door oncogenetisch gewijzigde signaalroutes rechtstreeks te beïnvloeden4. Imatinibmesylaat (STI571, Gleevec) is een krachtige remmer van de Bcr-Abl-, PDGFR-α/ß-, c-Fms- en c-KIT-tyrosinekinasen. Het vermogen ervan om PDGFR-signalering te remmen suggereerde therapeutisch potentieel bij kwaadaardige gliomen, maar imatinib met enkelvoudig middel vertoonde slechts minimale therapeutische activiteit5. Erlotinib (OSI-774, Tarceva) en Gefitinib (ZD1839, Iressa) zijn krachtige remmers van de epidermale groeifactorreceptor (EGFR). Beide remmers hebben echter ook slechts een beperkte activiteit aangetoond in GBM's met responspercentages van 10 tot 15% en geen significante verlenging van de overleving6. Tipifarnib (R115777, Zarnestra) is een krachtige en selectieve remmer van het farnesyltransferase en beïnvloedt de Ras-oncogenroute. Overexpressie van Ras is betrokken bij de pathogenese van kwaadaardige gliomen, maar ook geamplificeerde receptoren zoals EGFR, PDGFR en VEGFR kunnen leiden tot de stroomafwaartse activering ervan. Klinische onderzoeken met remming van de Ras-signaalroute toonden ook slechts beperkte biologische effecten bij GBM-patiënten7.

3.2. Reden voor SUTENT-behandeling van GBM-patiënten Reden voor de beperkte activiteit van het selectief richten van enkelvoudige middelen, maar ook chemotherapeutische behandelingen, bij GBM-patiënten is de heterogeniteit en redundantie van de moleculaire routes in glioomcellen8. Daarom lijkt een multi-targeted therapiebenadering, waarbij meerdere moleculaire signaalroutes die betrokken zijn bij tumorprogressie en neovascularisatie van tumoren worden geremd, een meer veelbelovende behandelingsstrategie te zijn.

SUTENT (SUNITINIB, SU11248) is een krachtige multi-target-remmer van VEGFR1-3, PDGFR-α/β, FLT3, c-KIT, RET en CSF-1R. Dit medicijn heeft een goede oplosbaarheid, biologische beschikbaarheid en eiwitbindende eigenschappen9 laten zien en was zeer effectief bij gemetastaseerd heldercellig niercelcarcinoom (MRCC)10-12 en gastro-intestinale stromale tumor (GIST)13,14.

De agressiviteit van GBM wordt weerspiegeld door een diffuse lokale infiltratie in het hersenparenchym en een hoge tumorvascularisatie15,16. Neuropathologische kenmerken van GBM's zijn pseudopalisades en microvasculaire hyperplasie. Pseudopalisades worden gekenmerkt door een opeenhoping van hypoxische tumorcellen rond een centrale necrose (Fig. 3A), als gevolg van verhoogde metabole eisen van tumorcellen of vasculaire occlusie. Dergelijke tumorcellen brengen hoge niveaus van hypoxie-induceerbare regulatoren van angiogenese tot expressie, waaronder de hypoxie-induceerbare factor (HIF)-α. HIF-α hoopt zich op in de tumorcel en bindt zich met zijn constitutief aanwezige partner HIF-β. Het HIF-complex leidt tot transcriptie van hypoxie-geïnduceerde genen, zoals VEGF en PDGF17. Deze groeifactoren worden door tumorcellen uitgescheiden in de extracellulaire ruimte en binden zich aan de receptoren met hoge affiniteit die zich erop bevinden

1. tumorcellen (autocriene werking), leidend tot proliferatie en overleving van tumorcellen, maar ook stimulatie van de HIF-α-eiwitsynthese en
2. endotheelcellen, vasculaire gladde spiercellen en pericyten (paracriene werking), leidend tot tumorgerelateerde neoangiogenese18-21.

Daarom kan VEGF microvasculaire hyperplasie induceren (Fig. 1B), een typische vorm van neoangiogenese die onmiddellijk verband houdt met pseudopalissadende cellen16,22. Aangezien necrose en hypoxie zich in de kern van de GBM bevinden, vindt de biologisch meest relevante hypoxie-geïnduceerde neovascularisatie verder perifeer plaats, wat diffuse infiltratie door individuele glioomcellen bevordert en perifere GBM-expansie mogelijk maakt.

Samenvatting van moleculaire en klinische redenen voor SUTENT-behandeling van GBM-patiënten

• De doelmoleculen van SUTENT (d.w.z. VEGFR, PDGFR, FLT-3, c-KIT, RET) komen sterk tot expressie in GBM-weefsel en spelen een cruciale rol bij tumorprogressie en neovascularisatie van tumoren
• De vasculaire dichtheid in GBM's behoort tot de hoogste van alle menselijke neoplasmata
• Klinische studies met SUTENT toonden een radiologische respons aan en een significante verbetering in progressievrije overleving als gevolg van SUTENT-behandeling bij MRCC en imatinib-resistente GIST
• In klinische onderzoeken met SUTENT was de incidentie en ernst van bijwerkingen en laboratoriumafwijkingen relatief laag (MRCC- en GIST-patiënten)