SUTENT (SUNITINIB, SU11248) chez les patients atteints de glioblastome multiforme récurrent ou progressif (SURGE01-07)

Contexte Le glioblastome multiforme (GBM) est la tumeur cérébrale primaire la plus courante et la plus agressive chez l'adulte et présente une incidence de 5/100.000 habitants par an1. En Autriche, environ 350 patients reçoivent un diagnostic de gliome malin chaque année. Les progrès de la chirurgie, de la radiothérapie et de la chimiothérapie n'ont qu'un impact mineur sur l'évolution naturelle de ces tumeurs difficilement traitables. La durée de survie moyenne des patients adultes atteints de GBM n'est que de 9 à 15 mois à compter du diagnostic1,2. Ainsi, il existe un besoin urgent d'approches thérapeutiques plus efficaces basées sur une meilleure compréhension moléculaire de la progression tumorale et de la néovascularisation tumorale.

La neuro-oncologie moléculaire a commencé à élucider la complexité du phénotype transformé du GBM dans le but d'identifier d'importants changements moléculaires dans la cellule tumorale qui pourraient se prêter à des thérapies ciblées3.

L'élucidation des voies de signalisation des récepteurs du facteur de croissance responsables du phénotype malin est maintenant traduite en thérapies moléculaires. À l'heure actuelle, les thérapies ciblées avec de petites molécules inhibitrices dirigées contre les récepteurs tyrosine kinases (RTK) ou les voies de signalisation en aval semblent être les approches thérapeutiques les plus prometteuses en influençant directement les voies de signalisation altérées oncogénétiquement4. Le mésylate d'imatinib (STI571, Gleevec) est un puissant inhibiteur des tyrosine kinases Bcr-Abl, PDGFR-α/ß, c-Fms et c-KIT. Sa capacité à inhiber la signalisation PDGFR a suggéré un potentiel thérapeutique dans les gliomes malins, mais l'imatinib en monothérapie n'a montré qu'une activité thérapeutique minimale5. L'erlotinib (OSI-774, Tarceva) et le géfitinib (ZD1839, Iressa) sont de puissants inhibiteurs du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR). Cependant, les deux inhibiteurs n'ont également démontré qu'une activité limitée dans les GBM avec des taux de réponse de 10 à 15 % et aucune prolongation significative de la survie6. Le tipifarnib (R115777, Zarnestra) est un inhibiteur puissant et sélectif de la farnésyl-transférase et influence la voie oncogène Ras. La surexpression de Ras est impliquée dans la pathogenèse des gliomes malins, mais également des récepteurs amplifiés comme l'EGFR, le PDGFR et le VEGFR peuvent conduire à son activation en aval. Les essais cliniques avec inhibition de la voie de signalisation Ras n'ont également montré que des effets biologiques limités chez les patients atteints de GBM7.

3.2. Justification du traitement SUTENT des patients GBM La raison de l'activité limitée des agents uniques ciblant sélectivement, mais aussi des traitements chimiothérapeutiques, chez les patients GBM est l'hétérogénéité et la redondance des voies moléculaires dans les cellules de gliome8. Par conséquent, une approche thérapeutique multi-ciblée, inhibant plusieurs voies de signalisation moléculaire impliquées dans la progression tumorale et la néovascularisation tumorale semble être une stratégie de traitement plus prometteuse.

SUTENT (SUNITINIB, SU11248) est un puissant inhibiteur multicible de VEGFR1-3, PDGFR-α/β, FLT3, c-KIT, RET et CSF-1R. Ce médicament a montré de bonnes caractéristiques de solubilité, de biodisponibilité et de liaison aux protéines9 et était très efficace dans le carcinome métastatique à cellules claires du rein (MRCC)10-12 et la tumeur stromale gastro-intestinale (GIST)13,14.

L'agressivité du GBM se traduit par une infiltration locale diffuse dans le parenchyme cérébral et une forte vascularisation tumorale15,16. Les caractéristiques neuropathologiques des GBM sont les pseudopalissades et l'hyperplasie microvasculaire. Les pseudopalissades sont caractérisées par une accumulation de cellules tumorales hypoxiques autour d'une nécrose centrale (Fig. 3A), résultant d'une demande métabolique accrue des cellules tumorales ou d'une occlusion vasculaire. De telles cellules tumorales expriment des niveaux élevés de régulateurs de l'angiogenèse inductibles par l'hypoxie, y compris le facteur inductible par l'hypoxie (HIF)-α. HIF-α s'accumule dans la cellule tumorale et se lie avec son partenaire constitutivement présent HIF-β. Le complexe HIF conduit à la transcription de gènes induits par l'hypoxie, tels que VEGF et PDGF17. Ces facteurs de croissance sont sécrétés dans l'espace extracellulaire par les cellules tumorales et se lient à ses récepteurs de haute affinité situés sur

1. les cellules tumorales (action autocrine), entraînant la prolifération et la survie des cellules tumorales, mais aussi la stimulation de la synthèse de la protéine HIF-α et
2. les cellules endothéliales, les cellules musculaires lisses vasculaires et les péricytes (action paracrine), conduisant à une néoangiogenèse tumorale18-21.

Par conséquent, le VEGF peut induire une hyperplasie microvasculaire (Fig. 1B), une forme typique de néoangiogenèse immédiatement liée aux cellules pseudopalissadiques16,22. Étant donné que la nécrose et l'hypoxie sont situées dans le noyau du GBM, la néovascularisation induite par l'hypoxie la plus biologiquement pertinente se produit plus périphériquement, favorisant l'infiltration diffuse par des cellules de gliome individuelles et permet l'expansion périphérique du GBM.

Résumé des justifications moléculaires et cliniques du traitement SUTENT des patients atteints de GBM

• Les molécules cibles de SUTENT (i.e. VEGFR, PDGFR, FLT-3, c-KIT, RET) sont fortement exprimés dans le tissu GBM et ont un rôle crucial dans la progression tumorale et la néovascularisation tumorale
• La densité vasculaire dans les GBM est parmi les plus élevées de tous les néoplasmes humains
• Les études cliniques avec SUTENT ont démontré une réponse radiologique et une amélioration significative de la survie sans progression grâce au traitement par SUTENT dans les MRCC et les GIST résistants à l'imatinib
• Dans les essais cliniques utilisant SUTENT, l'incidence et la gravité des événements indésirables et des anomalies de laboratoire étaient relativement faibles (patients MRCC et GIST)