재발성 또는 진행성 다형성 교모세포종 환자의 SUTENT(SUNITINIB, SU11248) (SURGE01-07)
SUTENT(SUNITINIB, SU11248) 재발성 또는 진행성 다형성 교모세포종 환자 대상 단일군 단일군 임상 2상 시험
임상 부분:
이 연구의 목적은 재발성 또는 진행성 다형 교모세포종 환자에서 SUTENT의 효능 및 안전성을 결정하는 것입니다.두개내 다형 교모세포종의 조직 기반 진단을 받은 18세 이상 및 남녀 모두 최초의 종양 재발 또는 수술 후 진행, 방사선 및 화학 요법이 포함됩니다. 가설은 SUTENT가 연구 모집단에서 6개월째 무진행 생존율을 크게 증가시킬 것이라는 것입니다.
연구 개요
상세 설명
배경 교모세포종(GBM)은 성인에서 가장 흔하고 가장 공격적인 원발성 뇌종양으로 5/100.000의 발병률을 보입니다. 연간 주민1. 오스트리아에서는 매년 약 350명의 환자가 악성 신경아교종으로 진단됩니다. 수술, 방사선 요법 및 화학 요법의 발전은 거의 치료할 수 없는 종양의 자연 경과에 미미한 영향만 미칠 뿐입니다. 성인 GBM 환자의 평균 생존 기간은 진단 시점으로부터 불과 9-15개월입니다1,2. 따라서 종양 진행 및 종양 신생혈관 형성에 대한 보다 나은 분자적 이해를 기반으로 한 보다 효과적인 치료적 접근이 절실히 필요합니다.
분자 신경종양학은 표적 치료에 적합할 수 있는 종양 세포의 중요한 분자 변화를 확인하는 것을 목표로 GBM의 변형된 표현형의 복잡성을 밝히기 시작했습니다3.
악성 표현형을 담당하는 성장 인자 수용체 신호 전달 경로의 해명은 현재 분자 요법으로 번역되고 있습니다. 현재, 수용체 티로신 키나아제(RTK) 또는 다운스트림 신호 경로에 대한 소분자 억제제를 사용한 표적 치료법은 종양유전적으로 변경된 신호 경로에 직접 영향을 주는 가장 유망한 치료 접근법인 것으로 보입니다4. Imatinib Mesylate(STI571, Gleevec)는 Bcr-Abl, PDGFR-α/ß, c-Fms 및 c-KIT 티로신 키나아제의 강력한 억제제입니다. PDGFR 신호를 억제하는 능력은 악성 신경아교종에서 치료 가능성을 시사했지만, 단일 약제인 이마티닙은 최소한의 치료 활성만 보였습니다5. Erlotinib(OSI-774, Tarceva) 및 Gefitinib(ZD1839, Iressa)은 표피 성장 인자 수용체(EGFR)의 강력한 억제제입니다. 그러나 두 억제제 모두 GBM에서 반응률이 10~15%로 제한적인 활성만 나타냈으며 생존의 유의한 연장은 없었습니다6. Tipifarnib(R115777, Zarnestra)는 파르네실-트랜스퍼라제의 강력하고 선택적인 억제제이며 Ras 발암유전자 경로에 영향을 미칩니다. Ras의 과발현은 악성 신경아교종의 병인에 연루되어 있지만 EGFR, PDGFR 및 VEGFR과 같은 증폭된 수용체도 이의 다운스트림 활성화를 유도할 수 있습니다. Ras 신호 전달 경로를 억제하는 임상 시험에서도 GBM 환자에서 제한된 생물학적 효과만 나타났습니다7.
3.2. GBM 환자의 SUTENT 치료에 대한 이론적 근거 GBM 환자에서 선택적 표적 단일 제제의 활성이 제한적일 뿐만 아니라 화학요법 치료가 필요한 이유는 신경아교종 세포에서 분자 경로의 이질성과 중복성 때문입니다8. 따라서 종양 진행 및 종양 신생혈관 형성에 관여하는 다중 분자 신호 경로를 억제하는 다중 표적 치료 접근법이 보다 유망한 치료 전략인 것으로 보입니다.
SUTENT(SUNITINIB, SU11248)는 VEGFR1-3, PDGFR-α/β, FLT3, c-KIT, RET 및 CSF-1R의 강력한 다중 표적 억제제입니다. 이 약물은 우수한 용해도, 생체이용률 및 단백질 결합 특성을 보였고9 전이성 투명 세포 신장 세포 암종(MRCC)10-12 및 위장관 간질 종양(GIST)13,14에서 매우 효과적이었습니다.
GBM의 공격성은 뇌 실질 조직으로의 확산 국소 침윤 및 높은 종양 혈관화에 의해 반영됩니다15,16. GBM의 신경병리학적 특징은 pseudopalisades와 microvascular hyperplasia입니다. Pseudopalisades는 종양 세포 또는 혈관 폐색의 증가된 대사 요구로 인해 중심 괴사 주위에 저산소성 종양 세포의 축적을 특징으로 합니다(그림 3A). 이러한 종양 세포는 저산소증 유도 인자(HIF)-α를 포함하여 혈관신생의 저산소증 유도 조절인자를 높은 수준으로 발현합니다. HIF-α는 종양 세포에 축적되고 구성적으로 존재하는 파트너인 HIF-β와 결합합니다. HIF 복합체는 VEGF 및 PDGF17과 같은 저산소증 유발 유전자의 전사를 유도합니다. 이러한 성장 인자는 종양 세포에 의해 세포외 공간으로 분비되고 종양 세포에 위치한 고친화성 수용체에 결합합니다.
- 종양 세포(자가분비 작용), 종양 세포 증식 및 생존을 유도할 뿐만 아니라 HIF-α 단백질 합성 및
- 내피 세포, 혈관 평활근 세포 및 혈관주위세포(주변분비 작용), 종양 관련 신생혈관신생을 유도합니다18-21.
따라서 VEGF는 미세혈관 과형성(그림 1B), pseudopalisading 세포와 직접적으로 관련된 신생혈관형성의 전형적인 형태를 유발할 수 있습니다. 괴사와 저산소증이 GBM의 코어에 위치하기 때문에 가장 생물학적으로 관련된 저산소증 유발 신생혈관 형성은 말초에서 더 발생하여 개별 신경아교종 세포에 의한 확산 침윤을 선호하고 말초 GBM 확장을 허용합니다.
GBM 환자의 SUTENT 치료에 대한 분자적 및 임상적 근거 요약
- SUTENT의 표적 분자(즉, VEGFR, PDGFR, FLT-3, c-KIT, RET)는 GBM 조직에서 강력하게 발현되며 종양 진행 및 종양 신생혈관 형성에 결정적인 역할을 합니다.
- GBMs의 혈관 밀도는 모든 인간 신생물 중에서 가장 높습니다.
- SUTENT를 사용한 임상 연구에서 MRCC 및 Imatinib 내성 GIST에서 SUTENT 치료로 인한 방사선 반응 및 무진행 생존 기간의 상당한 개선이 입증되었습니다.
- SUTENT를 사용한 임상시험에서 부작용 및 검사실 이상 발생률 및 중증도는 상대적으로 낮았습니다(MRCC 및 GIST 환자).
연구 유형
등록 (예상)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Berlin, 독일, 13353
- University Hospital of Berlin
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Baden-Württemberg
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Heidelberg, Baden-Württemberg, 독일, 69120
- University Hospital of Heidelberg
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Mannheim, Baden-Württemberg, 독일, 68167
- University hospital of Mannheim
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Nordrhein-Westfalen
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Bonn, Nordrhein-Westfalen, 독일, 53105
- University Hospital of Bonn
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Feldkirch, 오스트리아
- LKH Feldkirch
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Innsbruck, 오스트리아, 6020
- Medical University Innsbruck
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Linz, 오스트리아
- LNK Wagner-Jauregg
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Salzburg, 오스트리아, 5020
- Paracelsus Medical University
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Vienna, 오스트리아
- Medical University Vienna
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Wien, 오스트리아
- Kaiser-Franz-Josef Spital Wien
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 조직학적으로 확인된 원발성 천막상 다형 교모세포종 WHO 등급 IV(WHO 기준에 따른 분류)의 첫 번째 재발 또는 첫 번째 진행이 있는 환자.
- 첫 번째 종양 진행의 외과적 절제술을 받은 환자: 표준 요법을 따르는 환자는 첫 번째 종양 진행의 증거가 있어야 합니다. 일반적으로 환자는 첫 번째 종양 진행에 대해 이전에 외과적 절제를 받았을 수 있으며 다음 조건이 적용되는 경우 자격이 됩니다.
- 환자는 수술의 영향에서 회복되어야 합니다.
- 수술 전 GBM과 수술 후 잔여 질환의 범위를 적절하게 평가하려면 두 가지 MRI 스캔을 수행해야 합니다.
- 진행되거나 재발하는 GBM을 문서화하기 위한 수술 전 2주 이내의 첫 번째 MRI 스캔. 수술 후 48시간 이내에 두 번째 MRI 스캔.
- 첫 번째 종양 진행의 외과적 절제가 없는 환자:
- 환자는 연구 등록 전 2주 이내에 기준선 MRI로 측정한 표준 요법 후 첫 번째 종양 진행의 증거가 있어야 합니다(Macdonald 기준: 즉, 종양 성장 > 25% 또는 새로운 병변).
- 이전 치료의 모든 급성 독성 영향이 등급 ≤ 1로 해소됨(탈모증 제외)
- 환자는 0-2의 ECOG 수행 상태를 가져야 합니다.
- 환자는 ≥ 18세 및 ≤ 75세이고 기대 수명이 8주 이상이어야 합니다.
- 환자는 다음 기준에 의해 정의된 적절한 기관 기능을 가지고 있어야 합니다.
골수 예비 - 혈소판 ≥ 75.000/μL
- 절대 호중구 수(ANC) ≥ 1500/μL
- 헤모글로빈 ≥ 10.0g/dL 혈액 응고 - aPTT ≤ 정상 상한(ULN)의 1.5배 간 기능 - ASAT 및 ALAT ≤ ULN의 1.5배
- ALP ≤ ULN의 2.5배
- 총 혈청 빌리루빈 < 1배 ULN 신장 기능 - 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5배 ULN 대사 - 혈청 알부민 ≥ 3.0g/dL 심장 기능 - 좌심실 박출률(LVEF) ≥ 50%(경흉부 심초음파 ECHO로 측정) 모든 테스트를 수행해야 합니다. ≤ 연구 등록 3일 전. 수혈을 통해 헤모글로빈 수에 대한 적격성에 도달할 수 있습니다.
- 환자가 연구 등록 전에 시험의 모든 관련 측면에 대해 통보받았음을 나타내는 환자가 서명하고 날짜를 기입한 사전 동의 문서
- 예정된 방문, 치료 계획, 실험실 테스트 및 기타 연구 절차를 준수할 환자의 의지 및 능력
제외 기준:
- 환자가 다른 임상 시험에 적극적으로 참여하고 있습니다.
다음의 경우 환자 제외
- 연구 등록 전 1주 이내에 재발/진행을 위한 수술
- 연구 등록 전 4주 이내의 화학 요법
- 하나 이상의 화학 요법 요법으로 치료
- 연구 등록을 위해 8주 이내에 방사선 요법
- 치료 의사가 임상적으로 중요하다고 생각하는 종양내 또는 종양주위 출혈의 기준선 MRI의 증거(출혈 면적 > 종양 면적의 25%)
연구 등록 전 12개월 이내의 중대한 동반 질환
- 심근경색증, 중증/불안정 협심증, 관상동맥/말초동맥 우회술, 울혈성 심부전
- 폐색전증
- TIA(일과성 허혈 발작)를 포함한 뇌혈관 사고
기준선 평가에서 중요한 동반이환
- 심전도(ECG)로 측정한 QTc 간격 > 470ms, 등급 ≥ 2의 임상적으로 유의미한 진행 중인 심장 부정맥, 모든 등급의 심방세동
- 약물로 조절할 수 없는 고혈압(최적의 약물 치료에도 불구하고 >150/100mmHg)
- 알려진 HIV(인간 면역결핍 바이러스) 또는 B/C형 간염 감염 또는 중증 급성 감염
- 항응고: 저용량 헤파린을 사용한 혈전증 예방을 제외한 치료 용량의 Marcoumar/Sintrom을 사용한 현재 치료.
- 항간질제: 연구 등록 2주 이내에 EIAD 동시 사용(환자는 연구 등록 ≥ 14일 전에 EIAD 치료를 중단해야 함)
임신, 모유 수유 및 비피임
- 임신 또는 수유 중인 여성 환자
- 시험 기간 동안 성적으로 활발하고 의학적으로 허용되는 피임 방법을 사용하지 않거나 사용할 수 없는 환자.
증가된 두개내압의 증거
- 정중선 이동 > 5mm
- 뚜렷한 메스꺼움과 구토
- 연구 참여 또는 연구 약물 투여와 관련된 과도한 위험을 부여하거나 환자를 본 연구에 참여하기에 부적절하게 만드는 기타 심각한 급성 또는 만성 의학적 또는 정신과적 상태 또는 검사실 이상. 이 연구에 환자를 등록하는 결정은 조사자의 판단에 따릅니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
|---|---|
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실험적: 1
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환자는 아침 식사 후 매일 아침 SUTENT 37.5mg(3 x 12.5mg 캡슐) PO를 투여받습니다.
2등급 이상의 치료 관련 부작용이 없는 2주 후(ECOG 일반 독성 기준: 프로토콜 첨부 A.4 참조) 매일 50mg(4 x 12.5mg 캡슐) PO로 SUTENT 용량 증량을 수행해야 합니다.
치료는 환자가 질병의 진행을 나타내거나 허용할 수 없는 부작용이 발생할 때까지 계속됩니다.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
기간 |
|---|---|
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6개월 무진행 생존율
기간: 종양 진행 후 6개월
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종양 진행 후 6개월
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종양 진행까지의 평균 시간
기간: 종양 진행 시간
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종양 진행 시간
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2차 결과 측정
결과 측정 |
기간 |
|---|---|
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전반적인 생존
기간: 연구 포함에서 사망까지의 시간
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연구 포함에서 사망까지의 시간
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12개월 전체 생존율
기간: 종양 진행 후 12개월
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종양 진행 후 12개월
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공동 작업자 및 조사자
협력자
수사관
- 수석 연구원: Guenther Stockhammer, MD, Prof., Medical University Innsbruck
간행물 및 유용한 링크
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작
기본 완료 (예상)
연구 완료 (예상)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (추정)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- EUDRACT-Nr. 2007-002142-37
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품
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