Det biologiske grunnlaget for brokkdannelse

Diafragmatisk herniering er et vanlig medisinsk problem som kjennetegnes ved at de abdominale innvollene stikker ut direkte gjennom (95 % av tilfellene), eller ved siden av (5 % av tilfellene), esophageal hiatus. Personer som lider av disse såkalte hiatale og paraøsofageale brokkene opplever symptomer som oppstøt, halsbrann, tidlig metthetsfølelse, og i ekstreme tilfeller respiratorisk kompromittering eller visceral kvelning og iskemi. Med mindre brokket er lite, er disse symptomene generelt motstandsdyktige mot medisinsk behandling og krever kirurgisk korreksjon, med omtrent 40 000 antirefluksoperasjoner som utføres hvert år i USA. Brokkreparasjonsprosedyren, som kan utføres på enten en laparoskopisk eller åpen måte, innebærer reduksjon av de intrathoracale innvollene tilbake i bukhulen og lukking av diafragmadefekten. Generelt kan denne lukkingen av brokket oppnås primært ved å bruke ikke-absorberbar sutur for å tilnærme kantene på defekten. Dessverre er gjentakelsesraten for denne typen reparasjoner uakseptabelt høy og varierer fra 10-40%. Videre, i tilfelle av et spesielt stort brokk, kan kantene på defekten være for langt fra hverandre til først og fremst å bringes sammen, noe som gjør det nødvendig å bruke andre strategier som avslappende snitt eller plaster for å bygge bro over gapet. Selv om de nøyaktige tilbakefallsratene for disse komplekse reparasjonene ikke er klare, forventes det at de er enda høyere enn for de diafragmatiske brokkene som primært kan lukkes.

De genetiske og biologiske faktorene som disponerer individer for å danne brokk er ikke godt forstått. Flere mindre serier har antydet at dannelse av ventral og lyskebrokk kan skyldes svakhet i bukveggen, muligens sekundært til defekter i kollagenavsetning og metabolisme. Enkelte studier har vist høyere forhold mellom type III kollagen (umoden) og type I kollagen (moden), både på protein- og mRNA-nivå, hos pasienter med abdominal brokk sammenlignet med de uten. Videre indikerer andre rapporter at disse forskjellene i nivåene av modent kollagen kan skyldes underliggende forskjeller i uttrykket av visse matrisemetalloproteinase (MMP), som i stor grad er ansvarlige for kollagenombygging. MMP -1, -2, -3, -9 og -13 har vist seg å være oppregulert ved bindevevsskade, og endringer i både MMP-2 og fibrillært kollagen kan forstyrre normal sårtilheling. Videre har Bellon et. al. har vist en overekspresjon av MMP-2 i fibroblaster hos pasienter med direkte lyskebrokk, og Zhengs gruppe påviste MMP-13 overekspresjon i vevsprøver fra pasienter med tilbakevendende lyskebrokk. Så langt har ingen studier tatt for seg rollen til kollagenavsetning og MMP-er i dannelsen av hiatale og paraøsofageale brokk. Foreløpig arbeid ved vår institusjon har imidlertid vist en større enn 50 % reduksjon i elastininnholdet i phrenoesophageal og gastrohepatic ligamenter ("PEL" og "GHL", henholdsvis) hos de pasientene med hiatal brokk sammenlignet med de uten herniering. I tillegg viste de elastiske fibrene i PEL og GHL ofte fragmentering og forvrengning til tross for mangelen på en synlig inflammatorisk respons. (J.A. Curci og N.J. Sore, upubliserte resultater) Likevel har verken vårt tidlige arbeid eller noen av studiene fra eksterne institusjoner sett på måter å screene pasienter (dvs. via blodprøver) for å oppdage de som har høyere risiko for slik brokk. For tiden studeres nye MMP-hemmende medisiner som metoder for å potensielt blokkere eller bremse utviklingen av andre MMP-avhengige tilstander som abdominal aortaaneurisme (AAA). På denne måten, hvis pasienter med en genetisk/biologisk predisposisjon for brokkdannelse lett kan identifiseres, utgjør dette et potensielt poeng for medisinsk intervensjon for å forhindre fremtidig brokkutvikling.

Forskningsprosedyrer:

Pasienter som skal meldes inn i studien vil være standardhenvisninger til vår gruppe fra primærleger eller andre spesialister som føler at kirurgisk korreksjon av diafragmabrokk eller akalasi er nødvendig. I tillegg vil pasienter som henvises til vår praksis for vektreduksjonskirurgi også bli vurdert som kvalifisert for påmelding.

Samtykke til å delta i studien vil skje på tidspunktet for samtykke til den kirurgiske prosedyren og vil bli innhentet av PI og andre behandlende kirurger innenfor gruppen med minimalt invasiv kirurgi. Dette vil skje på kirurgens kontor/klinikk, eller på sykehuset hvis pasienten er en intern konsultasjon, flere dager til uker før den planlagte operasjonen.

Etter den informerte samtykkeprosessen vil pasienter bli passende plassert i enten studie- eller kontrollgruppen. På tidspunktet for operasjonen (hernia reparasjon, bariatrisk prosedyre eller esophageal myotomi), vil en 30 ml venøs blodprøve bli tatt og lagret for senere testing og analyse. Den riktige standard kirurgiske prosedyren vil deretter bli utført i henhold til kirurgisk behandlende vurdering, men under operasjonen vil et lite (omtrent 1 cm2) stykke vev bli skåret ut fra hvert av 3 anatomiske steder: 1) venstre diafragma crus, 2) PEL, og 3) GHL. Etter fjerning fra magen vil disse vevsprøvene deles i 2 stykker for å settes til side for videre testing på et senere tidspunkt.

Disse utskårne prøvene representerer en liten mengde vev sammenlignet med den totale størrelsen på den diafragmatiske cruraen og omkringliggende ligamentøse fester, og fjerning av dem forventes ikke å forårsake noen forutsigbare problemer for pasienten. Faktisk krever reparasjon av hiatal brokk ofte disseksjon av mye større crural- og bindevevsstykker enn dette for å oppnå fullstendig reduksjon av abdominale innvoller ut av brystet og påfølgende lukking av brokkdefekten. Etter fjerning av disse små vevsprøvene vil brokkreparasjonen, esophageal myotomi eller gastrisk bypass/banding fullføres på standard måte.

Inklusjonskriterier: Enhver pasient som gjennomgår reparasjon av paraesophageal brokk, esophageal myotomi, laparoskopisk gastrisk bypass eller laparoskopisk justerbar magebånd.

Eksklusjonskriterier: Gravide kvinner, mindreårige, fanger