Det biologiske grundlag for brokdannelse

Diafragmaprolaps er et almindeligt medicinsk problem, der er karakteriseret ved fremspring af de abdominale indvolde direkte gennem (95 % af tilfældene) eller støder op til (5 % af tilfældene) spiserørets hiatus. Personer, der lider af disse såkaldte hiatale og paraøsofageale brok, oplever symptomer som opstød, halsbrand, tidlig mæthed og i ekstreme tilfælde respiratorisk kompromittering eller visceral strangulation og iskæmi. Medmindre brokket er lille, er disse symptomer generelt modstandsdygtige over for medicinsk behandling og kræver kirurgisk korrektion, med cirka 40.000 antirefluksoperationer, der udføres hvert år i USA. Brokreparationsproceduren, som kan udføres på enten en laparoskopisk eller åben måde, involverer reduktion af de intrathoracale indvolde tilbage i bughulen og lukning af den diafragmatiske defekt. Generelt kan denne lukning af brokket primært udføres ved at bruge ikke-absorberbar sutur for at tilnærme defektens kanter. Desværre er gentagelsesraten for denne type reparation uacceptabelt høj og varierer fra 10-40%. Ydermere, i tilfælde af et særligt stort brok, kan kanterne af defekten være for langt fra hinanden til primært at blive samlet, hvilket nødvendiggør brugen af ​​andre strategier, såsom afslappende snit eller plastre for at bygge bro over mellemrummet. Selvom de præcise gentagelsesrater for disse komplekse reparationer ikke er klare, forventes det, at de er endnu højere end for de diafragmabrok, der primært kan lukkes.

De genetiske og biologiske faktorer, der disponerer individer for at danne brok, er ikke godt forstået. Flere mindre serier har foreslået, at dannelse af ventral og lyskebrok kan skyldes svaghed i bugvæggen, muligvis sekundært til defekter i kollagenaflejring og metabolisme. Visse undersøgelser har vist højere forhold mellem type III kollagen (umoden) og type I kollagen (moden), både på protein- og mRNA-niveau, hos patienter med abdominal brok sammenlignet med dem uden. Ydermere viser andre rapporter, at disse forskelle i niveauerne af modent kollagen kan skyldes underliggende forskelle i ekspressionen af ​​visse matrixmetalloproteinase (MMP'er), som i vid udstrækning er ansvarlige for kollagenomdannelse. MMP'er -1, -2, -3, -9 og -13 har vist sig at være opreguleret ved bindevævsskade, og ændringer i både MMP-2 og fibrillært kollagen kan interferere med normal sårheling. Endvidere har Bellon et. al. har vist en overekspression af MMP-2 i fibroblaster hos patienter med direkte lyskebrok, og Zhengs gruppe påviste MMP-13 overekspression i vævsprøver fra patienter med tilbagevendende lyskebrok. Indtil videre har ingen undersøgelser behandlet rollen af ​​kollagenaflejring og MMP'er i dannelsen af ​​hiatale og paraesophageale brok. Foreløbig arbejde på vores institution har dog vist en større end 50% reduktion i elastinindholdet i phrenoesophageal og gastrohepatic ligamenter ("PEL" og "GHL", henholdsvis) hos de patienter med hiatal brok sammenlignet med dem uden herniation. Derudover udviste de elastiske fibre i PEL og GHL ofte fragmentering og forvrængning på trods af manglen på en synlig inflammatorisk respons. (J.A. Curci og N.J. Sober, upublicerede resultater) Ikke desto mindre har hverken vores tidlige arbejde eller nogen af ​​undersøgelserne fra eksterne institutioner set på måder at screene patienter på (dvs. via blodprøver) for at opdage dem, der har en højere risiko for en sådan brokforekomst. I øjeblikket undersøges nye MMP-hæmmende lægemidler som metoder til potentielt at blokere eller bremse udviklingen af ​​andre MMP-afhængige tilstande såsom abdominal aortaaneurisme (AAA). På denne måde, hvis patienter med en genetisk/biologisk disposition for brokdannelse let kunne identificeres, så udgør dette et potentielt punkt for medicinsk intervention for at forhindre fremtidig brokudvikling.

Forskningsprocedurer:

Patienter, der skal optages i undersøgelsen, vil være standardhenvisninger til vores gruppe fra primære læger eller andre specialister, som føler, at kirurgisk korrektion af diafragmabrok eller achalasia er nødvendig. Derudover vil patienter, der henvises til vores praksis for vægtreduktionskirurgi, også blive betragtet som berettigede til tilmelding.

Samtykke til at deltage i undersøgelsen vil ske på tidspunktet for samtykke til den kirurgiske procedure og vil blive indhentet af PI og andre behandlende kirurger inden for den minimalt invasive kirurgigruppe. Dette vil ske på kirurgens kontor/klinik eller på hospitalet, hvis patienten er en intern konsultation, flere dage til uger før den planlagte operation.

Efter processen med informeret samtykke vil patienterne blive passende placeret i enten undersøgelses- eller kontrolgruppen. På tidspunktet for operationen (hernia reparation, bariatrisk procedure eller esophageal myotomi) vil en 30 ml venøs blodprøve blive udtaget og opbevaret til senere test og analyse. Den passende standard kirurgiske procedure vil derefter blive udført i henhold til kirurgisk behandlende vurdering, men under operationen vil et lille (ca. 1 cm2) stykke væv blive skåret ud fra hver af 3 anatomiske steder: 1) den venstre diaphragmatic crus, 2) PEL og 3) GHL. Efter fjernelse fra maven, vil disse vævsprøver blive delt i 2 stykker, der sættes til side til yderligere test på et senere tidspunkt.

Disse udskårne prøver repræsenterer en lille mængde væv sammenlignet med den samlede størrelse af den diaphragmatiske crura og de omgivende ligamentøse vedhæftninger, og deres fjernelse forventes ikke at forårsage nogen forudsigelig problem for patienten. Faktisk nødvendiggør reparation af hiatal brok ofte dissektion af meget større knogle- og bindevævsstykker end dette for at opnå fuldstændig reduktion af de abdominale indvolde ud af brystet og efterfølgende lukning af brokdefekten. Efter fjernelse af disse små vævsprøver vil brokreparationen, esophageal myotomi eller gastrisk bypass/banding blive afsluttet på en standard måde.

Inklusionskriterier: Enhver patient, der gennemgår paraesophageal brok reparation, esophageal myotomi, laparoskopisk gastrisk bypass eller laparoskopisk justerbar gastrisk banding.

Eksklusionskriterier: Gravide kvinder, mindreårige, fanger