Den biologiska grunden för bråckbildning

Diafragmabråck är ett vanligt medicinskt problem som kännetecknas av att bukorganen skjuter ut direkt genom (95 % av fallen), eller intill (5 % av fallen), esofagusuppehållet. Individer som lider av dessa så kallade hiatala och paraesofageala bråck upplever symtom som uppstötningar, halsbränna, tidig mättnadskänsla och i extrema fall, andningsproblem eller visceral strypning och ischemi. Om inte bråcket är litet, är dessa symtom i allmänhet motståndskraftiga mot medicinsk behandling och kräver kirurgisk korrigering, med cirka 40 000 antirefluxoperationer som utförs varje år i USA. Reparationsproceduren för bråck, som kan utföras antingen på ett laparoskopiskt eller öppet sätt, innefattar reduktion av de intrathoracala inälvorna tillbaka in i bukhålan och stängning av diafragmadefekten. I allmänhet kan denna stängning av bråcket åstadkommas i första hand genom att använda icke-absorberbar sutur för att närma sig defektens kanter. Tyvärr är återfallsfrekvensen för denna typ av reparation oacceptabelt hög och varierar från 10-40%. Vidare, i fallet med ett särskilt stort bråck, kan kanterna på defekten vara för långt ifrån varandra för att i första hand sammanföras, vilket kräver användning av andra strategier som avslappnande snitt eller plåster för att överbrygga gapet. Även om de exakta återfallsfrekvenserna för dessa komplexa reparationer inte är klarlagda, förväntas de vara ännu högre än för de diafragmabråck som i första hand kan stängas.

De genetiska och biologiska faktorerna som predisponerar individer för att bilda bråck är inte välkända. Flera mindre serier har föreslagit att bildning av ventral och inguinal bråck kan bero på svaghet i bukväggen, möjligen sekundärt till defekter i kollagenavlagring och metabolism. Vissa studier har visat högre förhållanden mellan typ III kollagen (omogen) och typ I kollagen (moget), både på protein- och mRNA-nivå, hos patienter med bukbråck jämfört med de utan. Vidare indikerar andra rapporter att dessa skillnader i nivåerna av moget kollagen kan bero på underliggande skillnader i uttrycket av vissa matrismetalloproteinaser (MMP), som till stor del är ansvariga för kollagenombyggnad. MMP -1, -2, -3, -9 och -13 har visat sig vara uppreglerade vid bindvävsskada, och förändringar i både MMP-2 och fibrillärt kollagen kan störa normal sårläkning. Vidare har Bellon et. al. har visat ett överuttryck av MMP-2 i fibroblaster hos patienter med direkta ljumskbråck, och Zhengs grupp upptäckte MMP-13-överuttryck i vävnadsprover från patienter med återkommande ljumskbråck. Hittills har inga studier behandlat rollen av kollagenavsättning och MMP vid bildandet av hiatal- och paraesofageala bråck. Preliminära arbeten vid vår institution har dock visat på en mer än 50% minskning av elastinhalten i phrenoesofageal och gastrohepatiska ligamenten ("PEL" respektive "GHL") hos de patienter med hiatalbråck jämfört med de utan herniation. Dessutom visade de elastiska fibrerna i PEL och GHL ofta fragmentering och förvrängning trots avsaknaden av ett synligt inflammatoriskt svar. (J.A. Curci och N.J. Soliga, opublicerade resultat) Icke desto mindre har varken vårt tidiga arbete eller någon av studierna från externa institutioner tittat på sätt att screena patienter (dvs via blodprov) för att upptäcka de som löper en högre risk att drabbas av ett sådant bråck. För närvarande studeras nya MMP-hämmande läkemedel som metoder för att potentiellt blockera eller bromsa utvecklingen av andra MMP-beroende tillstånd såsom abdominal aortaaneurysm (AAA). I enlighet med dessa linjer, om patienter med en genetisk/biologisk predisposition för bråckbildning lätt kan identifieras, utgör detta en potentiell punkt för medicinsk intervention för att förhindra framtida bråckutveckling.

Forskningsrutiner:

Patienter som ska inkluderas i studien kommer att vara standardremisser till vår grupp från primärvårdsläkare eller andra specialister som anser att kirurgisk korrigering av diafragmabråck eller akalasi är nödvändig. Dessutom kommer patienter som hänvisas till vår praktik för viktminskningskirurgi också att anses vara kvalificerade för inskrivning.

Samtycke till att delta i studien kommer att ske vid tidpunkten för samtycke till det kirurgiska ingreppet och kommer att erhållas av PI och andra behandlande kirurger inom gruppen med minimalt invasiv kirurgi. Detta kommer att inträffa på kirurgens kontor/klinik, eller på sjukhuset om patienten är en intern konsult, flera dagar till veckor före den planerade operationen.

Efter processen för informerat samtycke placeras patienterna på lämpligt sätt i antingen studie- eller kontrollgruppen. Vid tidpunkten för operationen (reparation av bråck, bariatrisk procedur eller esofagusmyotomi) kommer ett 30 ml venöst blodprov att tas och lagras för senare testning och analys. Lämplig standardkirurgisk procedur kommer sedan att utföras enligt kirurgiskt behandlande bedömning, men under operationen kommer en liten (cirka 1 cm2) bit vävnad att skäras ut från var och en av tre anatomiska platser: 1) den vänstra diafragma crus, 2) PEL och 3) GHL. Efter avlägsnande från buken kommer dessa vävnadsprover att delas upp i 2 bitar för att läggas åt sidan för ytterligare testning vid ett senare tillfälle.

Dessa utskurna prover representerar en liten mängd vävnad jämfört med den totala storleken på diafragma-cruran och omgivande ligamentfästen, och deras avlägsnande förväntas inte orsaka några förutsebara problem för patienten. I själva verket kräver reparation av hiatal bråck ofta dissektion av mycket större kropps- och bindvävsdelar än detta för att erhålla fullständig minskning av bukorganen ur bröstet och efterföljande stängning av bråckdefekten. Efter avlägsnande av dessa små vävnadsprover kommer bråckreparationen, esofagusmyotomi eller gastric bypass/banding att slutföras på ett standardsätt.

Inklusionskriterier: Varje patient som genomgår paraesofageal bråckreparation, esofagusmyotomi, laparoskopisk gastric bypass eller laparoskopisk justerbar magband.

Uteslutningskriterier: Gravida kvinnor, minderåriga, fångar