En studie for å evaluere effekten av GSK Biologicals' influensavaksine hos barn
4. juli 2018 oppdatert av: GlaxoSmithKline
Effektstudie av GSK Biologicals' kvadrivalente influensavaksine, GSK2282512A, (FLU Q-QIV) ved administrering til barn
Denne studien er utformet for å teste effektiviteten av en influensavaksine til undersøkelse hos barn sammenlignet med Havrix®, en lisensiert hepatitt A-virusvaksine.
Denne studien vil også evaluere immunogenisiteten og sikkerheten til undersøkelsesvaksinen.
Studieoversikt
Status
Fullført
Forhold
Intervensjon / Behandling
Studietype
Intervensjonell
Registrering (Faktiske)
5220
Fase
- Fase 3
Kontakter og plasseringer
Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.
Studiesteder
-
-
-
Dhaka, Bangladesh, 1000
- GSK Investigational Site
-
-
-
-
-
Santo Domingo, Den dominikanske republikk
- GSK Investigational Site
-
-
-
-
-
Dasmariñas, Cavite, Filippinene, 4114
- GSK Investigational Site
-
Muntinlupa, Filippinene, 1781
- GSK Investigational Site
-
-
-
-
-
Tegucigalpa, Honduras
- GSK Investigational Site
-
-
-
-
-
Beirut, Libanon, 1107-2020
- GSK Investigational Site
-
-
-
-
-
Panama, Panama
- GSK Investigational Site
-
-
-
-
-
Bangkok, Thailand, 10400
- GSK Investigational Site
-
-
-
-
-
Adana, Tyrkia, 1330
- GSK Investigational Site
-
Ankara, Tyrkia, 6100
- GSK Investigational Site
-
Eskisehir, Tyrkia
- GSK Investigational Site
-
Izmir, Tyrkia, 35100
- GSK Investigational Site
-
-
Deltakelseskriterier
Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
3 år til 8 år (Barn)
Tar imot friske frivillige
Nei
Kjønn som er kvalifisert for studier
Alle
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Forsøkspersoner som etterforskeren mener at de og/eller deres forelder(e) eller juridisk akseptable representant(er) kan og vil overholde kravene i protokollen.
- Et mannlig eller kvinnelig barn i alderen mellom 3 og 8 år inklusive på tidspunktet for den første vaksinasjonen; barn er kvalifisert uavhengig av tidligere administrering av influensavaksine i en tidligere sesong. Personer som har mottatt sesong- eller pandemisk influensavaksine innen 6 måneder før den første dosen av studievaksine vil imidlertid ikke bli registrert.
- Skriftlig informert samtykke innhentet fra forsøkspersonen/fra forelder(e)/rettslig akseptable representant(er) for forsøkspersonen.
- Skriftlig samtykke innhentet fra forsøkspersonen hvis/i henhold til lokale forskrifter.
- Forsøkspersoner i stabil helse som bestemt av etterforskerens kliniske undersøkelse og vurdering av forsøkspersonens sykehistorie.
- Tilgang til en konsistent måte for telefonkontakt
Ekskluderingskriterier:
- Barn i omsorg.
- Bruk av et forsøks- eller ikke-registrert produkt annet enn studievaksinene innen 30 dager før studievaksinasjon eller planlagt bruk i studieperioden. Rutineregistrerte barnevaksinasjoner er tillatt.
- Forutgående mottak av sesong- eller pandemisk influensavaksine innen 6 måneder før den første dosen av studievaksine, eller planlagt bruk av slike vaksiner i løpet av studieperioden. Forutgående mottak av mer enn én dose av en lisensiert hepatitt A-vaksine, med den første dosen administrert ved >=12 måneders alder.
- Kronisk administrering av immunsuppressiva eller andre immunmodifiserende legemidler innen 6 måneder før første vaksinedose.
- Administrering av immunglobuliner og/eller blodprodukter innen 3 måneder før den første dosen av studievaksine eller planlagt administrering i løpet av studieperioden.
- Historie med Guillain-Barre syndrom innen 6 uker etter mottak av tidligere influensavirusvaksine.
- Enhver kjent eller mistenkt allergi mot en hvilken som helst bestanddel av influensavaksiner; en historie med anafylaktisk reaksjon på vaksinens bestanddel; eller en historie med alvorlig bivirkning på en tidligere influensavaksine.
- Feber ved påmelding.
- Akutt sykdom ved påmelding.
- Enhver signifikant forstyrrelse av koagulasjon eller behandling med Coumadin-derivater eller heparin.
- Enhver bekreftet eller mistenkt immunsuppressiv eller immundefekt tilstand, basert på sykehistorie og fysisk undersøkelse.
- Pågående aspirinbehandling.
- Enhver annen tilstand som, etter etterforskerens oppfatning, hindrer forsøkspersonen i å delta i studien.
Studieplan
Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Forebygging
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Dobbelt
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: FluLaval® Quadrivalent Group
Pasienter mellom 3 og 8 år på tidspunktet for første vaksinasjon fikk, hvis primet, 1 dose FluLaval® Quadrivalent vaksine på dag 0 og, hvis ikke-primet, 2 doser FluLaval® Quadrivalent vaksine på dag 0 og 28.
Vaksinen ble administrert intramuskulært i deltamuskelen i den ikke-dominante armen.
|
Én intramuskulær dose for primede forsøkspersoner.
To intramuskulære doser for ikke-primede forsøkspersoner.
Andre navn:
|
|
Aktiv komparator: Havrix Group
Pasienter mellom 3 og 8 år på tidspunktet for første vaksinasjon fikk, hvis primet, 1 dose Havrix™-vaksine på dag 0 og, hvis ikke-primet, 2 doser Havrix™-vaksine på dag 0 og 28.
Vaksinen ble administrert intramuskulært i deltamuskelen i den ikke-dominante armen.
|
To intramuskulære doser for primede forsøkspersoner.
Tre intramuskulære doser for ikke-primede forsøkspersoner.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Antall personer som rapporterer minst én bekreftet forekomst av influensa A eller B.
Tidsramme: Fra dag 14 til dag 180
|
For å bekrefte influensa A- og/eller B-sykdom, var det nødvendig med en positiv revers transkriptase-polymerasekjedereaksjon (RT-PCR) for influensa A- eller B-virus fra en nese- og halsprøve tatt samtidig med en influensalignende sykdom (ILI).
ILI ble definert som tilstedeværelse av oral eller aksillær temperatur ≥ 37,8 grader Celsius (°C) i nærvær av minst ett av følgende symptomer samme dag: hoste, sår hals, rennende nese eller tett nese.
|
Fra dag 14 til dag 180
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Antall personer som rapporterer minst én moderat til alvorlig forekomst av influensa A eller B.
Tidsramme: Fra dag 14 til dag 180
|
For å bekrefte moderate til alvorlige tilfeller av influensa A- og/eller B-sykdom, var det nødvendig med et positivt RT-PCR-resultat for influensa A- eller B-virus fra en nese- og halsprøve tatt samtidig med en ILI. Moderat til alvorlig influensa ble definert som RT-PCR-bekreftet ILI med:
|
Fra dag 14 til dag 180
|
|
Antall forsøkspersoner som rapporterer minst én kultur bekreftet forekomst av influensa A eller B på grunn av antigenisk matchende stamme.
Tidsramme: Fra dag 14 til dag 180
|
For å bekrefte influensa A- og/eller B-sykdom på grunn av antigentilpasset stamme, resulterer en positiv revers transkriptase-polymerase-kjedereaksjon (RT-PCR) for influensa A- eller B-virus fra en nese- og halsprøve som er oppnådd samtidig med en influensalignende sykdom (ILI) var nødvendig.
ILI ble definert som tilstedeværelse av oral eller aksillær temperatur ≥ 37,8 grader Celsius (°C) i nærvær av minst ett av følgende symptomer samme dag: hoste, sår hals, rennende nese eller tett nese.
|
Fra dag 14 til dag 180
|
|
Antall forsøkspersoner som rapporterer minst én kultur bekreftet forekomst av influensa A eller B på grunn av enhver belastning.
Tidsramme: Fra dag 14 til dag 180
|
For å bekrefte influensa A- og/eller B-sykdom på grunn av en hvilken som helst belastning, ble et positivt resultat av revers transkriptase-polymerasekjedereaksjon (RT-PCR) for influensa A- eller B-virus fra en nese- og halsprøve tatt samtidig med en influensalignende sykdom (ILI) nødvendig.
ILI ble definert som tilstedeværelse av oral eller aksillær temperatur ≥ 37,8 grader Celsius (°C) i nærvær av minst ett av følgende symptomer samme dag: hoste, sår hals, rennende nese eller tett nese.
|
Fra dag 14 til dag 180
|
|
Titere for serumhemagglutinasjonshemming (HI) antistoffer mot 4 stammer av influensasykdom.
Tidsramme: På dag 0 [PRE] og 28 dager etter vaksinasjon (Dag 28 for forsøkspersoner med priming og dag 56 for forsøkspersoner uten priming) [POST]
|
Titere presenteres som geometriske gjennomsnittstitre (GMT).
Referansegrenseverdien var seropositivitetsgrensen på 1:10.
De 4 influensastammene som ble vurdert var Flu A/California/7/09 (H1N1), Flu A/Victoria/210/09 (H3N2), FluB/Brisbane/60/08 (Victoria) og Flu B/Florida/4/06 (Yamagata).
|
På dag 0 [PRE] og 28 dager etter vaksinasjon (Dag 28 for forsøkspersoner med priming og dag 56 for forsøkspersoner uten priming) [POST]
|
|
Antall serokonverterte forsøkspersoner mot 4 stammer av influensasykdom.
Tidsramme: 28 dager etter vaksinasjon (Dag 28 for primede forsøkspersoner og dag 56 for ikke-primede individer) [POST]
|
En serokonvertert person ble definert som en vaksinert person som hadde enten en pre-vaksinasjonstiter < 1:10 og en post-vaksinasjonstiter ≥ 1:40 eller en pre-vaksinasjonstiter ≥ 1:10 og minst en fire ganger økning i titer etter vaksinasjon.
De 4 influensastammene som ble vurdert var Flu A/California/7/09 (H1N1), Flu A/Victoria/210/09 (H3N2), FluB/Brisbane/60/08 (Victoria) og Flu B/Florida/4/06 (Yamagata).
|
28 dager etter vaksinasjon (Dag 28 for primede forsøkspersoner og dag 56 for ikke-primede individer) [POST]
|
|
Antall serobeskyttede personer mot 4 stammer av influensasykdom.
Tidsramme: På dag 0 [PRE] og 28 dager etter vaksinasjon (Dag 28 for forsøkspersoner med priming og dag 56 for forsøkspersoner uten priming) [POST]
|
Et serobeskyttet individ ble definert som et vaksinert individ som hadde en serum HI-titer ≥ 1:40.
De 4 influensastammene som ble vurdert var Flu A/California/7/09 (H1N1), Flu A/Victoria/210/09 (H3N2), FluB/Brisbane/60/08 (Victoria) og Flu B/Florida/4/06 (Yamagata).
|
På dag 0 [PRE] og 28 dager etter vaksinasjon (Dag 28 for forsøkspersoner med priming og dag 56 for forsøkspersoner uten priming) [POST]
|
|
Serokonversjonsfaktor for hemagglutinasjonshemming (HI) antistoffer mot 4 stammer av influensasykdom.
Tidsramme: 28 dager etter vaksinasjon (Dag 28 for primede forsøkspersoner og dag 56 for ikke-primede individer) [POST]
|
Serokonversjonsfaktoren (SCF) ble definert som ganger økningen i serum hemagglutinasjonshemming (HI) geometriske gjennomsnittstitere (GMTs) etter vaksinasjon sammenlignet med dag 0. De 4 influensastammene som ble vurdert var Flu A/California/7/09 (H1N1) , Flu A/Victoria/210/09 (H3N2), FluB/Brisbane/60/08 (Victoria) og Flu B/Florida/4/06 (Yamagata).
|
28 dager etter vaksinasjon (Dag 28 for primede forsøkspersoner og dag 56 for ikke-primede individer) [POST]
|
|
Hemagglutinasjonshemming (HI) antistofftitere mot hver av de 4 vaksinestammene
Tidsramme: På dag 0 og minst 6 måneder etter første vaksinasjon (måned 6)
|
HI-antistofftitere ble uttrykt som geometriske gjennomsnittstitre (GMT).
Vaksinestammene som ble vurdert var Flu A/California/7/2009 (H1N1), Flu A/Victoria/210/09 (H3N2), Flu B/Brisbane/60/08 (Victoria) og Flu B/Florida/4/06 ( Yamagata).
|
På dag 0 og minst 6 måneder etter første vaksinasjon (måned 6)
|
|
Antall serokonverterte individer for HI-antistofftitere mot hver av de 4 vaksineinfluensastammene.
Tidsramme: Minst 6 måneder etter første vaksinasjon (måned 6)
|
Et serokonvertert individ ble definert som et vaksinert individ med enten en pre-vaksinasjonstiter mindre enn (<) 1:10 og en post-vaksinasjonstiter større enn eller lik (≥) 1:40, eller en pre-vaksinasjonstiter ≥ 1 :10 og minst en 4 ganger økning i postvaksinasjonstiter.
Vaksinestammene som ble vurdert var Flu A/California/7/09 (H1N1), Flu A/Victoria/210/09 (H3N2), FluB/Brisbane/60/08 (Victoria) og Flu B/Florida/4/06 (Yamagata) ).
|
Minst 6 måneder etter første vaksinasjon (måned 6)
|
|
Antall serobeskyttede individer for HI-antistofftitere mot hver av de 4 vaksineinfluensastammene.
Tidsramme: På dag 0 og minst 6 måneder etter første vaksinasjon (måned 6)
|
Et serobeskyttet individ ble definert som et vaksinert individ med en serum HI-titer større enn eller lik (≥) 1:40 som vanligvis er akseptert som indikerer beskyttelse hos voksne.
Vaksinestammene som ble vurdert var Flu A/California/7/09 (H1N1), Flu A/Victoria/210/09 (H3N2), FluB/Brisbane/60/08 (Victoria) og Flu B/Florida/4/06 (Yamagata) ).
|
På dag 0 og minst 6 måneder etter første vaksinasjon (måned 6)
|
|
Serokonversjonsfaktorer for HI-antistoffer mot 4 stammer av influensasykdom.
Tidsramme: Minst 6 måneder etter første vaksinasjon (måned 6)
|
Serokonversjonsfaktorer ble definert som ganger økningen i serum HI GMT etter vaksinasjon sammenlignet med dag 0. De 4 influensastammene som ble vurdert var Flu A/California/7/09 (H1N1), Flu A/Victoria/210/09 (H3N2) , FluB/Brisbane/60/08 (Victoria) og Flu B/Florida/4/06 (Yamagata).
|
Minst 6 måneder etter første vaksinasjon (måned 6)
|
|
Antall emner med alle, grad 3 og relaterte etterspurte lokale symptomer.
Tidsramme: I løpet av 7-dagers (dager 0-6) oppfølgingsperiode etter eventuell vaksinasjon
|
Vurderte etterspurte lokale symptomer var smerte, rødhet og hevelse på injeksjonsstedet.
Enhver = Forekomst av et bestemt symptom uavhengig av intensitetsgrad.
Grad 3 smerte = Gråt når lem ble beveget/spontant smertefullt for forsøkspersoner < 5 år eller betydelig smerte i hvile som forhindret normale, dagligdagse aktiviteter for forsøkspersoner ≥ 5 år.
Grad 3 rødhet/hevelse = Rødhet/hevelse over 100 millimeter (mm) av injeksjonsstedet.
Alle etterspurte lokale symptomer ble vurdert relatert til vaksinasjon.
|
I løpet av 7-dagers (dager 0-6) oppfølgingsperiode etter eventuell vaksinasjon
|
|
Antall emner med alle, grad 3 og relaterte etterspurte generelle symptomer i emner under 5 år.
Tidsramme: I løpet av 7-dagers (dager 0-6) oppfølgingsperiode etter eventuell vaksinasjon
|
Vurderte etterspurte generelle symptomer var døsighet, irritabilitet, tap av matlyst og temperatur.
Enhver = Forekomst av ethvert ønsket generelt symptom uavhengig av intensitetsgrad og relasjon til vaksinasjon.
Enhver temperatur = Akseltemperatur ≥ 38,0 °C.
Grad 3 Døsighet = Døsighet som hindret normal aktivitet.
Grad 3 Irritabilitet = Gråt som ikke kunne trøstes/hindret normal aktivitet.
Grad 3 Tap av matlyst = spiser ikke i det hele tatt.
Relatert = Generelt symptom vurdert av utforskeren som årsakssammenheng med studievaksinasjonen.
Grad 3 temperatur = Akseltemperatur ≥ 39,0°C.
|
I løpet av 7-dagers (dager 0-6) oppfølgingsperiode etter eventuell vaksinasjon
|
|
Antall emner med alle, grad 3 og relaterte etterspurte generelle symptomer i emner på 5 år og over.
Tidsramme: I løpet av 7-dagers (dager 0-6) oppfølgingsperiode etter eventuell vaksinasjon
|
Vurderte etterspurte generelle symptomer var tretthet, gastrointestinale symptomer (Gastro.),
hodepine, leddsmerter andre steder (leddsmerter), muskelsmerter, skjelvinger og temperatur.
Enhver = Forekomst av ethvert ønsket generelt symptom uavhengig av intensitetsgrad eller relasjon til vaksinasjon.
Enhver temperatur = Akseltemperatur ≥ 38,0 °C.
Grad 3 symptom = Symptom som hindret normal aktivitet.
Relatert = Symptom vurdert av utrederen som årsaksrelatert til vaksinasjonen.
Grad 3 temperatur = Akseltemperatur ≥ 39,0°C.
|
I løpet av 7-dagers (dager 0-6) oppfølgingsperiode etter eventuell vaksinasjon
|
|
Antall emner med alle, grad 3 og relaterte uønskede bivirkninger (AE).
Tidsramme: I løpet av 28-dagers (dager 0-27) oppfølgingsperiode etter vaksinasjon
|
Uoppfordret bivirkning dekker alle bivirkninger som er rapportert i tillegg til de som ble bedt om under den kliniske studien og alle etterspurte symptomer med utbrudd utenfor den angitte perioden for oppfølging av etterspurte symptomer.
Enhver = Enhver uønsket bivirkning uavhengig av intensitet eller forhold til vaksinasjon.
Grad 3 = Uoppfordret AE som hindret normal aktivitet.
Relatert = Uoppfordret AE vurdert av utrederen som årsakssammenheng med vaksinasjonen.
|
I løpet av 28-dagers (dager 0-27) oppfølgingsperiode etter vaksinasjon
|
|
Antall forsøkspersoner med alle og relaterte medisinske hendelser (MAE).
Tidsramme: I hele studieperioden (dag 0 - dag 180)
|
MAE ble definert som AE som resulterte i legehjelp (definert som sykehusinnleggelse, akuttmottak eller besøk til eller fra medisinsk personell uansett årsak).
Enhver = Enhver MAE uavhengig av intensitet eller forhold til vaksinasjon.
Relatert = MAE vurdert av etterforskeren som årsakssammenheng med vaksinasjonen.
|
I hele studieperioden (dag 0 - dag 180)
|
|
Antall forsøkspersoner med alle og relaterte potensielle immunmedierte sykdommer (pIMDs).
Tidsramme: I hele studieperioden (dag 0 - dag 180)
|
pIMDs ble definert som en undergruppe av AE som inkluderte både tydelig autoimmune sykdommer (AID) og også andre inflammatoriske og/eller nevrologiske lidelser som kan ha eller ikke har en autoimmun etiologi.
Enhver = Enhver pIMD(er) uavhengig av intensitet eller forhold til vaksinasjon.
Relatert = pIMDs vurdert av etterforskeren som årsakssammenheng med vaksinasjonen.
|
I hele studieperioden (dag 0 - dag 180)
|
|
Antall forsøkspersoner med alle og relaterte alvorlige bivirkninger (SAE).
Tidsramme: I hele studieperioden (dag 0 - dag 180)
|
Alvorlige uønskede hendelser (SAE) som vurderes inkluderer medisinske hendelser som resulterer i død, er livstruende, krever sykehusinnleggelse eller forlengelse av sykehusinnleggelse eller resulterer i uførhet/uførhet.
Enhver = Enhver SAE(er) uavhengig av intensitet eller forhold til vaksinasjon.
Relaterte = SAEs vurdert av etterforskeren som årsakssammenheng med vaksinasjonen.
|
I hele studieperioden (dag 0 - dag 180)
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.
Sponsor
Publikasjoner og nyttige lenker
Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.
Studierekorddatoer
Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.
Studer hoveddatoer
Studiestart
9. desember 2010
Primær fullføring (Faktiske)
9. januar 2012
Studiet fullført (Faktiske)
9. januar 2012
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
7. oktober 2010
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
7. oktober 2010
Først lagt ut (Anslag)
11. oktober 2010
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
1. august 2018
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
4. juli 2018
Sist bekreftet
1. august 2016
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- 114541
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Ja
IPD-planbeskrivelse
Data på pasientnivå for denne studien vil bli gjort tilgjengelig via www.clinicalstudydatarequest.com i henhold til tidslinjene og prosessen beskrevet på dette nettstedet.
Studiedata/dokumenter
-
Annotert saksrapportskjema
Informasjonsidentifikator: 114541Informasjonskommentarer: For ytterligere informasjon om denne studien, se GSK Clinical Study Register
-
Skjema for informert samtykke
Informasjonsidentifikator: 114541Informasjonskommentarer: For ytterligere informasjon om denne studien, se GSK Clinical Study Register
-
Studieprotokoll
Informasjonsidentifikator: 114541Informasjonskommentarer: For ytterligere informasjon om denne studien, se GSK Clinical Study Register
-
Datasett for individuell deltaker
Informasjonsidentifikator: 114541Informasjonskommentarer: For ytterligere informasjon om denne studien, se GSK Clinical Study Register
-
Statistisk analyseplan
Informasjonsidentifikator: 114541Informasjonskommentarer: For ytterligere informasjon om denne studien, se GSK Clinical Study Register
-
Klinisk studierapport
Informasjonsidentifikator: 114541Informasjonskommentarer: For ytterligere informasjon om denne studien, se GSK Clinical Study Register
-
Datasettspesifikasjon
Informasjonsidentifikator: 114541Informasjonskommentarer: For ytterligere informasjon om denne studien, se GSK Clinical Study Register
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .