Plasmonisk nanofototermisk terapi av aterosklerose (NANOM-FIM)

Hjerte- og karsykdommer (CVD) er en av hovedårsakene til funksjonshemming og død over hele verden. Den underliggende årsaken er generelt aterosklerose og mer spesielt trombotisk ruptur av en aterosklerotisk plakk i en vital arterie. Gjenoppretting av blodstrømmen til iskemisk myokard er etablert som det fremste målet for behandling av pasienter med CVD. Noen moderne angioplastikkteknikker manipulerer vanligvis bare plakkets form og har noen kliniske og tekniske begrensninger, relativt høy komplikasjonsrate og risiko for restenose.

De vanligste teknikkene i dagens praksis er angioplastikk med stenting, og CABG-kirurgi (for pasienter med multikarsykdom). Ballongangioplastikk og stenting håndterer faktisk plakkets form og skaper ikke et betydelig problem med plakkrester som strømmer fra stedet. Når en rolle for elektiv stentimplantasjon ble etablert, var neste mål å overvinne komplikasjonene av subakutt stenttrombose (først av alt, med bruk av medikamentavgivende stenter) og neointimal hyperplasi (barmetallstenter) gjennom farmakologiske og fysiske midler. . Blant uløste problemer kan etterforskerne beskrive restriksjoner hos pasienter med stenose av en ubeskyttet venstre hovedkranspulsåre, multikarsykdom, diabetes mellitus, fortsatt ganske høy forekomst av in-stent-restenose, og som en løsning på problemet med et fremmedlegeme i en kar, utvikling av biologisk nedbrytbare stenter. Blant fysiske hindringer for stenting kan etterforskerne merke seg at oppbygging av aterosklerotisk plakk kan eksistere i en rekke forskjellige former. Plaketten kan være ganske hard og skjellete, eller mer fet og smidig. Dessuten publiserte Dr Peters D. med kolleger fra Santa-Barbara (2009) egne data om nye modulære, multifunksjonelle miceller som inneholder et målrettingselement, en fluorofor, og, når ønskelig, en medikamentkomponent i samme partikkel. Målretting av aterosklerotiske plakk i ApoE-KO-mus som ble matet med en fettrik diett ble oppnådd med pentapeptidet cystein-arginin-glutaminsyre-lysin-alanin, som binder seg til koagulerte plasmaproteiner. De fluorescerende micellene binder seg til hele overflaten av plakket, og konsentrerer seg spesielt ved plakkets skuldre, et sted som er utsatt for brudd. De viser også at de målrettede micellene leverer en økt konsentrasjon av antikoagulasjonsmidlet hirulog til plakket sammenlignet med umålrettede miceller som kan redusere blødningskomplikasjoner og aterogenese.

Dessuten har statinmedisiners evne til å redusere volumet av aterosklerotisk plakk i kranspulsårens vegg, kalt plakkregresjon, fått mye oppmerksomhet. Statinene har en bemerkelsesverdig merittliste når det gjelder å senke kolesterolet og forbedre overlevelsen. Bortsett fra å senke lavdensitetslipoproteinkolesterol (LDL-C) nivåer, har de også en rekke andre handlinger, ofte samlet beskrevet som pleiotropiske effekter. JUPITER (2003), REVERSAL (2004), PROVE IT (2004), ESTABLISH (2004) og ASTEROID (2006) studier har vist at lave LDL-nivåer etter intensiv statinbehandling når de ledsages av forhøyet HDL, kan regressere, eller delvis reversere, plakkoppbygging i koronararteriene. Funnene tyder på at de ulike komponentene i aterom reagerer ulikt på behandling med medisinske terapier, og kan brukes til å målrette plakk som sannsynligvis vil reagere. Derfor er lipidpool, inflammatorisk reaksjon i form av cellulær migrasjon, humoral substansfrigjøring og ødem fortsatt de mest sannsynlige målene for farmakoterapi. Men for eksempel ser fibrøst vev, mineralforekomster og malt substans ut til å være irreversible til tross for metabolsk manipulasjon.

Tallrike enheter har nylig blitt beskrevet som bruker påføring av varme for å løse aterosklerotisk plakk (laserteknikk, elektrokirurgisk fjerning av plakk, eller ved bruk av radiofrekvensgnister og andre). Plasmonikk er en ny invasiv tilnærming innen medisin, og metallnanopartikler er en ny type optisk aktiv sammensatt sfærisk en som består av en dielektrisk kjerne dekket av et tynt metallisk skall som typisk er gull. Når nanopartikler bestråles med en nær-infrarød laser, absorberer de energi, som raskt overføres gjennom ikke-strålende avslapning til varme og medfølgende effekter, og til slutt fører til uopprettelig skade på vev. Innenfor onkologi kan metallnanopartikler være et nytt middel for målrettet plasmonisk fototermisk terapi (PPTT) i tumorvev, og minimere skade på omkringliggende sunt vev. Denne tilnærmingen brukes imidlertid ikke i kardiologi i dag som har det store potensialet for angioplastikk. Effektiviteten til nanoteknologi er imidlertid begrenset av hull i den nåværende forståelsen av de termiske interaksjonene mellom nanopartikler og laserlyspulser eller kontinuerlige bølger i sammenheng med komplekse biologiske miljøer. Bestråling, selv med moderate energipulser, kan indusere smelting, fordampning og fragmentering av nanopartikler. Disse hendelsene kan drastisk endre de tiltenkte terapeutiske effektene og føre til dannelse av dampbobler så vel som akustiske bølger og sjokkbølger. Men de siste ulempene kan bli fordeler avhengig av formålet med behandlingen. Dermed åpner studien et nytt kapittel i plasmonikkens historie.

Etterforskerne designet denne studien for å sjekke potente kliniske muligheter, effektivitet og sikkerhet for en slik ny teknikk for angioplastikk som plasmonisk aterodestruksjon. Etterforskerne har tegnet følgende forskningsspørsmål: 1) Er det mulig å plasmonisk fullstendig ødelegge en plakk med minimale komplikasjoner? 2) Hvilket sikkerhetsnivå er typisk for de ulike tilnærmingene hvis man sammenligner med stenting? 3) Hva er fordelene og ulempene med de ulike leveringsteknikkene – stamceller eller magnetfelt? 4) Hva er meningen med de transplanterte mesenkymale CD73+CD105+ stam-stamceller for behandling av aterosklerose? 5) Kan plasmonisk nanofototermisk terapi (PPTT) få et alternativ til stenting?

Plasmonisk fototermisk terapi (PPTT) kan potensielt redusere plakkvolumet. PPTT smelter et aterosklerotisk plakkvev med uopprettelig forbrenning av målrettet vev, dampbobling av cellulær cytoplasma og ekstracellulær matrise med påfølgende nedbrytning av vev, og destruktive effekter av akustiske og sjokkbølger som mulige plakkdrepende mekanismer. NP-er er helt trygge for en organisme, men hele kinetikken er stort sett ukjent. Den farligste tilnærmingen med det laveste nivået av effekt og sikkerhet er levering av NP-er med mikrobobler sammenlignet med stamcellebasert. Mesenkymale stamceller har passende effektivitet som et lokalt leveringssystem med mange fordelaktige egenskaper som antiinflammatoriske, anti-apoptotiske og multimetabolske effekter som fører til plakknedbrytning. Dermed kan PPTT bli et alternativ til stenting.

Blant potensielle problemer kan etterforskerne nevne 1) teknikk for levering av disse nanopartikler direkte inn i plakket (stamceller, aleuroniske mikrobobler med overflateantistoffer (som et lokalt leveringssystem), direkte injeksjon eller infusjon i koronararteriene og plakk under CABG eller PCI); 2) høy risiko for akutt dødelig aterotrombose på varmestedet på grunn av ødeleggelse av den fibrøse plakkhetten (rollen til nanopartiklers adhesjon på overflaten av endotelet); 3) langsiktige effekter av nanodestruksjonen lokalt og i hele organismen (fordeling og effekter av akkumulering i forskjellige organer); 4) mekanisme for denne effekten (plasmonisk mikroeksplosjon og brenning av vev, lysis av celler på grunn av dampbobling av cellulær cytoplasma og ekstracellulært vev, destruktive akustiske og sjokkbølger); 5) optimale biofysiske parametere og nødvendige energinivåer av nanodetonasjon for å forhindre brenning av omkringliggende vev og perforering av fartøyet; 6) plasmonisk skade er uopprettelig, og det betyr at etterforskerne må kombinere det med en annen bioteknologi for restaurering av kar, som bruk av stamceller; 7) optimal type stamceller (kilde, opprinnelse, differensieringsnivå, potensial, egenskaper).

Så, ulemper med nåværende lavinvasive tilnærminger (stenting, statinmedisiner og andre, laser, elektrokirurgiske enheter):

• Fremmedlegeme i hjertet
• Restenose, inkludert neointimal hyperplasi (adventitielle og sirkulerende stamceller av ulik opprinnelse er involvert)
• Risiko for dødelig akutt eller subakutt aterotrombose (inkludert "in-stent" subakutt aterotrombose)
• Ikke-patogenetisk - kan ikke reversere eller signifikant regressere plakket
• Ingen effekt for ombygging og forkalkning (restriksjon for nødvendig ombygging)
• Kliniske restriksjoner for en eller annen gruppe (multivesselsykdom, venstre hoved-CAD, diabetes mellitus, alvorlig CAD og etc.), på en annen side er CABG en svært traumatisk prosedyre (løsning - MICS, inkludert prestasjoner innen endoskopisk stereotaksisk kirurgi), men CABG er fortsatt en tilnærming ansvarlig for alvorlige eller høyrisikopasienter

Ulemper med den studerte tilnærmingen:

• Nødvendigheten av den spesielle leveringsteknikken
• Den tapte funksjonen til arterien - uopprettelig profibrotisk skade - nødvendigheten av en annen klinisk behandling for restaurering av vev - nødvendigheten av restaureringsterapien med stamceller
• Trusselen om akutt dødelig aterotrombose på grunn av ruptur av (sårbar) plakk
• Kan ikke behandle ikke-organisk del av plakk - nødvendigheten av den spesielle terapien - stamceller
• Skaden av potente skadelige bivirkninger - dampbobling (koking av cytoplasma og ECM med påfølgende lysis av celler, og provokasjon av pro-apoptotiske kaskader), akustiske og sjokkbølger på grunn av plasmagenerert laserrelatert detonasjon av nanoskall i vev
• Uregelmessig (ukontrollerbar) oppvarming - omkringliggende vev på stedet av interesse kan oppnå en temperatur opp til 38-39°. Men på stedet for brenning kan slutttemperaturen være på ca. 50-180 C (kauterisering/brenning/smelteeffekt) med følge av den profibrøse effekten av vev.