Plasmonische nanophotothermale Therapie der Arteriosklerose (NANOM-FIM)

Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) sind weltweit eine der Hauptursachen für Invalidität und Tod. Die zugrunde liegende Ursache ist im Allgemeinen Atherosklerose und insbesondere ein thrombotischer Bruch einer atherosklerotischen Plaque in einer lebenswichtigen Arterie. Die Wiederherstellung des Blutflusses zum ischämischen Myokard ist als vorrangiges Ziel für die Behandlung von Patienten mit CVD etabliert. Einige moderne Angioplastietechniken manipulieren im Allgemeinen nur die Form der Plaque und haben einige klinische und technische Einschränkungen, eine relativ hohe Komplikationsrate und ein Restenoserisiko.

Die gebräuchlichsten Techniken in der aktuellen Praxis sind Angioplastie mit Stenting und CABG-Chirurgie (für Patienten mit Mehrgefäßerkrankungen). Ballon-Angioplastie und Stenting handhaben tatsächlich die Form der Plaque und erzeugen kein signifikantes Problem des Abfließens von Plaqueresten von der Stelle. Nachdem die Rolle der elektiven Stent-Implantation etabliert war, war das nächste Ziel, die Komplikationen der subakuten Stent-Thrombose (vor allem durch den Einsatz von medikamentenfreisetzenden Stents) und der Neointima-Hyperplasie (Bare-Metal-Stents) mit pharmakologischen und physikalischen Mitteln zu überwinden . Unter ungelösten Problemen können die Untersucher Einschränkungen bei Patienten mit Stenose einer ungeschützten linken Hauptkoronararterie, Mehrgefäßerkrankung, Diabetes mellitus, immer noch recht hohe Rate an In-Stent-Restenosen und als Lösung des Problems mit einem Fremdkörper in einem beschreiben Schiff, die Entwicklung von biologisch abbaubaren Stents. Unter den physikalischen Hindernissen für das Einsetzen von Stents können die Ermittler anmerken, dass atherosklerotische Plaquebildung in einer Reihe verschiedener Formen auftreten kann. Die Plaque kann ziemlich hart und schuppig oder fettiger und biegsamer sein. Darüber hinaus veröffentlichte Dr. Peters D. mit Kollegen von Santa-Barbara (2009) eigene Daten über neue modulare, multifunktionale Mizellen, die ein Targeting-Element, ein Fluorophor und, falls gewünscht, eine Arzneimittelkomponente im selben Partikel enthalten. Das Targeting atherosklerotischer Plaques in ApoE-KO-Mäusen, die mit einer fettreichen Diät gefüttert wurden, wurde mit dem Pentapeptid Cystein-Arginin-Glutaminsäure-Lysin-Alanin erreicht, das an geronnene Plasmaproteine ​​bindet. Die fluoreszierenden Micellen binden an die gesamte Oberfläche der Plaque und konzentrieren sich insbesondere an den Schultern der Plaque, einer Stelle, die leicht reißt. Sie zeigen auch, dass die zielgerichteten Mizellen im Vergleich zu ungezielten Mizellen eine erhöhte Konzentration des Antikoagulans Hirulog an die Plaque abgeben, was Blutungskomplikationen und Atherogenese reduzieren kann.

Darüber hinaus hat die Fähigkeit von Statin-Medikamenten, das Volumen von atherosklerotischer Plaque in der Koronararterienwand zu reduzieren, was als Plaque-Regression bezeichnet wird, viel Aufmerksamkeit erhalten. Die Statine haben eine bemerkenswerte Erfolgsbilanz bei der Senkung des Cholesterinspiegels und der Verbesserung des Überlebens. Abgesehen von der Senkung des Low-Density-Lipoprotein-Cholesterinspiegels (LDL-C) haben sie auch eine Vielzahl anderer Wirkungen, die oft zusammenfassend als pleiotrope Wirkungen bezeichnet werden. Die Studien JUPITER (2003), REVERSAL (2004), PROVE IT (2004), ESTABLISH (2004) und ASTEROID (2006) haben gezeigt, dass niedrige LDL-Spiegel nach einer intensiven Statintherapie, wenn sie von einem erhöhten HDL begleitet werden, zurückgehen oder sich teilweise umkehren können. die Plaquebildung in den Koronararterien. Die Ergebnisse legen nahe, dass die verschiedenen Komponenten des Atheroms unterschiedlich auf die Behandlung mit medizinischen Therapien ansprechen und verwendet werden können, um Plaques anzugreifen, die wahrscheinlich darauf ansprechen. Daher sind Lipidpool, Entzündungsreaktionen in Form von Zellmigration, humoraler Substanzfreisetzung und Ödeme immer noch die wahrscheinlichsten Ziele einer Pharmakotherapie. Aber zum Beispiel Fasergewebe, Mineralablagerungen und Grundsubstanz scheinen trotz metabolischer Manipulation irreversibel zu sein.

In letzter Zeit wurden zahlreiche Vorrichtungen beschrieben, die die Anwendung von Wärme verwenden, um atherosklerotische Plaque zu lösen (Lasertechnik, elektrochirurgische Entfernung von Plaque oder unter Verwendung von Hochfrequenzfunken und andere). Plasmonik ist ein neuartiger invasiver Ansatz in der Medizin, und Metallnanopartikel sind eine neue Art optisch aktiver kugelförmiger Verbundwerkstoffe, die aus einem dielektrischen Kern bestehen, der von einer dünnen Metallhülle bedeckt ist, die typischerweise aus Gold besteht. Wenn Nanopartikel mit einem Nahinfrarotlaser bestrahlt werden, absorbieren sie Energie, die durch strahlungslose Relaxation schnell in Wärme und begleitende Effekte umgewandelt wird und schließlich zu irreparablen Gewebeschäden führt. In der Onkologie könnten Metall-Nanopartikel ein neuartiges Mittel zur gezielten plasmonischen photothermischen Therapie (PPTT) in Tumorgewebe darstellen, wodurch die Schädigung des umgebenden gesunden Gewebes minimiert wird. Dieser Ansatz wird jedoch heute in der Kardiologie nicht verwendet, da er das große Potenzial für die Angioplastie besitzt. Die Effizienz von Nanotechnologien wird jedoch durch Lücken im aktuellen Verständnis der thermischen Wechselwirkungen zwischen Nanopartikeln und Laserlichtimpulsen oder kontinuierlichen Wellen im Zusammenhang mit komplexen biologischen Umgebungen begrenzt. Bestrahlung, selbst mit moderaten Energieimpulsen, kann Schmelzen, Verdampfen und Fragmentieren von Nanopartikeln induzieren. Diese Ereignisse können die beabsichtigte therapeutische Wirkung drastisch verändern und zur Bildung von Dampfblasen sowie akustischen Wellen und Stoßwellen führen. Aber die letzten Nachteile können je nach Behandlungszweck zu Vorteilen werden. Damit schlägt die Studie ein neues Kapitel in der Geschichte der Plasmonik auf.

Die Forscher konzipierten diese Studie, um die potenten klinischen Möglichkeiten, die Wirksamkeit und die Sicherheit einer solch neuartigen Technik für die Angioplastie wie der plasmonischen Atherodesuktion zu prüfen. Die Forscher haben folgende Forschungsfragen formuliert: 1) Ist es möglich, eine Plaque mit minimalen Komplikationen plasmonisch vollständig zu zerstören? 2) Welches Sicherheitsniveau ist typisch für die verschiedenen Ansätze im Vergleich zum Stenting? 3) Was sind die Vor- und Nachteile der verschiedenen Verabreichungstechniken – Stammzellen oder Magnetfeld? 4) Welche Bedeutung haben die transplantierten mesenchymalen CD73+CD105+ Stammvorläuferzellen für das Atherosklerose-Management? 5) Kann die plasmonische nanophotothermale Therapie (PPTT) eine Alternative zum Stenting bekommen?

Plasmonische photothermische Therapie (PPTT) kann möglicherweise das Plaquevolumen reduzieren. PPTT schmilzt atherosklerotisches Plaquegewebe mit irreparablem Verbrennen von Zielgeweben, Dampfblasen von zellulärem Zytoplasma und extrazellulärer Matrix mit anschließendem Abbau von Geweben und zerstörerischen Wirkungen von Schall- und Stoßwellen als mögliche Plaque-Abtötungsmechanismen. NPs sind absolut sicher für einen Organismus, aber die gesamte Kinetik ist größtenteils unbekannt. Der gefährlichste Ansatz mit dem geringsten Maß an Wirksamkeit und Sicherheit ist die Verabreichung von Nanopartikeln mit Mikrobläschen im Vergleich zu einem auf Stammzellen basierenden Ansatz. Mesenchymale Stammzellen haben eine angemessene Wirksamkeit als lokales Abgabesystem mit vielen vorteilhaften Eigenschaften wie entzündungshemmende, antiapoptotische und multimetabolische Wirkungen, die zum Plaqueabbau führen. Somit kann PPTT eine Alternative zum Stenting werden.

Unter potenziellen Problemen können die Forscher 1) die Technik der Abgabe dieser Nanopartikel direkt in die Plaque (Stammzellen, Aleuron-Mikrobläschen mit auf der Oberfläche befindlichen Antikörpern (als lokales Abgabesystem), direkte Injektion oder Infusion in die Koronararterien und Plaques während CABG oder PCI); 2) hohes Risiko einer akuten tödlichen Atherothrombose an der Hitzestelle aufgrund der Zerstörung der faserigen Plaquekappe (Rolle der Adhäsion von Nanopartikeln auf der Endotheloberfläche); 3) Langzeitwirkungen der Nanozerstörung lokal und im gesamten Organismus (Verteilung und Effekte der Akkumulation in verschiedenen Organen); 4) Mechanismus dieses Effekts (plasmonische Mikroexplosion und Verbrennung von Gewebe, Lyse von Zellen aufgrund von Dampfblasen von zellulärem Zytoplasma und extrazellulärem Gewebe, zerstörerische Schall- und Stoßwellen); 5) optimale biophysikalische Parameter und notwendige Energieniveaus der Nanodetonation, um ein Verbrennen des umgebenden Gewebes und eine Perforation des Gefäßes zu verhindern; 6) plasmonischer Schaden ist irreparabel, und das bedeutet, dass die Forscher ihn mit einer anderen Biotechnologie zur Wiederherstellung von Gefäßen kombinieren müssen, wie z. B. der Verwendung von Stammzellen; 7) optimale Art der Stammzellen (Quelle, Herkunft, Differenzierungsgrad, Potenzial, Eigenschaften).

Nachteile der aktuellen niedrig-invasiven Ansätze (Stenting, Statin-Medikamente und andere, Laser, elektrochirurgische Geräte):

• Fremdkörper im Herzen
• Restenose, einschließlich neointimaler Hyperplasie (adventitiale und zirkulierende Stammvorläuferzellen unterschiedlichen Ursprungs sind beteiligt)
• Risiko einer tödlichen akuten oder subakuten Atherothrombose (einschließlich subakuter „In-Stent“-Atherothrombose)
• Nicht pathogenetisch – kann die Plaque nicht rückgängig machen oder signifikant zurückbilden
• Keine Wirkung bei Remodellierung und Verkalkung (Einschränkung bei notwendiger Remodellierung)
• Klinische Einschränkungen für einige Gruppen (Mehrgefäßerkrankung, KHK des linken Hauptteils, Diabetes mellitus, schwere KHK usw.), andererseits ist CABG ein sehr traumatisches Verfahren (Lösung – MICS, einschließlich Errungenschaften in der endoskopischen stereotaktischen Chirurgie), aber CABG ist immer noch eine verantwortlicher Ansatz bei schweren oder Hochrisikopatienten

Nachteile des untersuchten Ansatzes:

• Die Notwendigkeit der speziellen Liefertechnik
• Die verlorene Funktion der Arterie - irreparabler profibrotischer Schaden - die Notwendigkeit einer anderen klinischen Behandlung zur Wiederherstellung des Gewebes - die Notwendigkeit der Wiederherstellungstherapie mit Stammzellen
• Die Gefahr einer akuten tödlichen Atherothrombose durch Ruptur einer (anfälligen) Plaque
• Nicht-organischer Teil der Plaque kann nicht behandelt werden - die Notwendigkeit einer speziellen Therapie - Stammzellen
• Der Schaden starker schädlicher Nebenwirkungen – Dampfblasenbildung (Kochen von Zytoplasma und ECM mit anschließender Lyse von Zellen und Provokation pro-apoptotischer Kaskaden), Schall- und Stoßwellen aufgrund der plasmaerzeugten laserbezogenen Detonation von Nanoschalen im Gewebe
• Unregelmäßige (unkontrollierbare) Erwärmung - umgebendes Gewebe der interessierenden Stelle kann eine Temperatur von bis zu 38-39° erreichen. An der Verbrennungsstelle kann die Endtemperatur jedoch bei etwa 50-180 ° C liegen (Ätz- / Verbrennungs- / Schmelzeffekt) mit der Folge der profibrösen Wirkung des Gewebes.