アテローム性動脈硬化のプラズモニックナノ光熱療法 (NANOM-FIM)

心血管疾患 (CVD) は、世界中で障害と死亡の主な原因の 1 つです。 根底にある原因は、一般にアテローム性動脈硬化症であり、より具体的には、重要な動脈におけるアテローム性動脈硬化プラークの血栓性破裂です。 虚血性心筋への血流の回復は、CVD 患者の治療の卓越した目的として確立されています。 一部の最新の血管形成技術は、一般にプラークの形状を操作するだけであり、臨床的および技術的な制限があり、比較的高い合併症率と再狭窄のリスクがあります。

現在の診療で最も一般的な技術は、ステント留置による血管形成術、および CABG 手術 (多血管疾患患者用) です。 実際、バルーン血管形成術およびステント留置術は、プラークの形態を管理し、プラーク残留物がその部位から流出するという重大な問題を生じさせません。 待機的ステント留置の役割が確立されると、次の目標は、薬理学的および物理的手段を通じて、亜急性ステント血栓症 (まず第一に、薬剤溶出ステントの使用による) および新生内膜過形成 (ベアメタル ステント) の合併症を克服することでした。 . 未解決の問題の中で、研究者は、保護されていない左主冠動脈の狭窄、多血管疾患、真性糖尿病、依然としてかなり高い割合のステント内再狭窄を有する患者の制限、およびステント内の異物の問題の解決策として説明することができます。血管、生分解性ステントの開発。 ステント留置術の物理的障害の中で、研究者は、アテローム硬化性プラークの蓄積がさまざまな形で存在する可能性があることに気付くかもしれません。 プラークは非常に硬くてうろこ状になっている場合もあれば、より脂肪が多くて柔軟な場合もあります。 さらに、Dr. Peters D. は、Santa-Barbara の同僚と共に (2009)、同じ粒子内にターゲティング要素、フルオロフォア、および必要に応じて薬物成分を含む、新しいモジュラー多機能ミセルに関する独自のデータを発表しました。 高脂肪食を与えられた ApoE-KO マウスのアテローム硬化性プラークを標的とすることは、凝固した血漿タンパク質に結合するペンタペプチドのシステイン-アルギニン-グルタミン酸-リジン-アラニンで達成されました。 蛍光ミセルは、プラークの表面全体に結合し、特に破裂しやすい場所であるプラークの肩に集中します。 彼らはまた、標的化されたミセルが、標的化されていないミセルと比較して、抗凝固薬ヒルログの濃度を高めてプラークに送達し、出血の合併症とアテローム発生を軽減する可能性があることも示しています。

さらに、プラーク退縮と呼ばれる、冠状動脈壁のアテローム硬化性プラークの体積を減少させるスタチン薬の能力は、多くの注目を集めています。 スタチンには、コレステロールを低下させ、生存率を改善する顕著な実績があります。 低比重リポタンパク質コレステロール (LDL-C) レベルの低下とは別に、それらは多面的効果としてまとめて説明されることが多い他の多数の作用も持っています。 JUPITER (2003)、REVERSAL (2004)、PROVE IT (2004)、ESTABLISH (2004)、および ASTEROID (2006) の試験では、強化された HDL を伴う集中スタチン療法後の低 LDL レベルは、退行または部分的に逆転する可能性があることが示されています。冠状動脈のプラークの蓄積。 この発見は、アテロームのさまざまな成分が医学療法による治療に対して異なる反応を示し、反応する可能性が高いプラークを標的とするために使用できることを示唆しています。 したがって、脂質プール、細胞遊走の形での炎症反応、体液性物質の放出、および浮腫は、依然として薬物療法の標的となる可能性が最も高い. しかし、例えば、繊維組織、鉱物沈着物、および基底物質は、代謝操作にもかかわらず元に戻せないように思われます.

アテローム性動脈硬化症のプラークを解消するために熱の適用を利用する多数の装置が最近記載されている（レーザー技術、プラークの電気外科的除去、または無線周波数スパークの使用など）。 プラズモニクスは医学における新しい侵襲的アプローチであり、金属ナノ粒子は、通常は金である薄い金属シェルで覆われた誘電体コアで構成される新しいタイプの光学的に活性な複合球状のものです。 ナノ粒子に近赤外線レーザーが照射されると、ナノ粒子はエネルギーを吸収し、エネルギーは非放射緩和を介して熱とそれに伴う効果に急速に伝達され、最終的には組織の回復不能な損傷につながります。 腫瘍学では、金属ナノ粒子は、腫瘍組織における標的プラズモン光熱療法 (PPTT) の新しい手段を提供し、周囲の健康な組織への損傷を最小限に抑えます。 しかし、このアプローチは、今日の心臓病学では使用されておらず、血管形成術の大きな可能性を秘めています。 しかし、ナノテクノロジーの効率は、複雑な生物学的環境におけるナノ粒子とレーザー光パルスまたは連続波との間の熱的相互作用に関する現在の理解のギャップによって制限されています。 中程度のエネルギーパルスを照射しても、ナノ粒子の融解、蒸発、および断片化を引き起こす可能性があります。 これらのイベントは、意図した治療効果を大幅に変更し、蒸気泡、音波、衝撃波の形成につながる可能性があります。 しかし、最後の欠点は、治療の目的によっては利点になる可能性があります。 このように、この研究はプラズモニクスの歴史に新しい章を開きます。

研究者らは、プラズモニック アテローム破壊術などの血管形成術の新しい技術の強力な臨床的機会、有効性、および安全性を確認するために、この研究を設計しました。 研究者は次の研究上の疑問を提起しました: 1) 最小限の合併症でプラークを完全に破壊することは可能ですか? 2) ステント留置術と比較した場合、さまざまなアプローチの一般的な安全性レベルはどれくらいですか? 3) 異なる送達技術 (幹細胞または磁場) の長所と短所は何ですか? 4) 間葉系CD73+CD105+幹前駆細胞をアテローム性動脈硬化の管理に移植する意味は? 5) プラズモニックナノ光熱療法 (PPTT) はステント留置術の代替となるか?

プラズモニック光熱療法 (PPTT) は、プラークの量を減らす可能性があります。 PPTT は、アテローム性動脈硬化症のプラーク組織を溶かし、標的組織の修復不可能な燃焼、細胞の細胞質と細胞外マトリックスの蒸気バブリング、それに続く組織の分解、および可能性のあるプラーク殺傷メカニズムとしての音響波と衝撃波の破壊的効果をもたらします。 NP は生物にとって絶対に安全ですが、動態全体はほとんど不明です。 最低レベルの有効性と安全性を伴う最も危険なアプローチは、幹細胞ベースのものと比較した場合、マイクロバブルを使用した NP の送達です。 間葉系幹細胞は、抗炎症、抗アポトーシス、およびプラーク分解につながる多代謝効果など、多くの有益な特性を持つ局所送達システムとして適切な有効性を持っています。 したがって、PPTT はステント留置術の代替となる可能性があります。

潜在的な問題の中で、研究者は、1)これらのナノ粒子をプラークに直接送達する技術(幹細胞、表面抗体を含むアリューロンマイクロバブル(局所送達システムとして)、冠状動脈およびCABG中のプラークへの直接注入または注入またはPCI); 2) プラークの線維性被膜の破壊による熱部位での急性致死性アテローム血栓症のリスクが高い (内皮表面へのナノ粒子付着の役割); 3）局所的および生物全体におけるナノ破壊の長期的影響（さまざまな臓器への分布および蓄積の影響）; 4) この効果のメカニズム (プラズモニック微小爆発および組織の燃焼、細胞の細胞質および細胞外組織の蒸気泡立ちによる細胞の溶解、破壊的な音響波および衝撃波); 5) 周囲組織の燃焼および血管の穿孔を防止するための最適な生物物理学的パラメータおよびナノデトネーションの必要なエネルギーレベル。 6) プラズモン損傷は修復不可能であり、幹細胞の使用など、血管を修復するための別のバイオテクノロジーと研究者が組み合わせる必要があることを意味します。 7) 幹細胞の最適なタイプ (ソース、起源、分化レベル、可能性、特性)。

そのため、現在の低侵襲アプローチ（ステント、スタチン薬など、レーザー、電気手術装置）の欠点は次のとおりです。

• 心臓の異物
• 新生内膜過形成を含む再狭窄（異なる起源の外膜および循環幹前駆細胞が関与する）
• 致命的な急性または亜急性アテローム血栓症のリスク（「ステント内」亜急性アテローム血栓症を含む）
• 非病原性 - プラークを逆転または大幅に後退させることはできません
• 改造・石灰化には影響なし（必要な改造の制限）
• 一部のグループ（多血管疾患、左主CAD、真性糖尿病、重度のCADなど）の臨床的制限、一方で、CABGは非常にトラウマ的な手順です（ソリューション-MICS、内視鏡的定位手術の実績を含む）が、CABGは依然として重症または高リスク患者の担当アプローチ

調査されたアプローチの欠点:

• 速達技術の必要性
• 動脈の機能喪失 - 回復不可能な線維化促進性損傷 - 組織の回復のための別の臨床管理の必要性 - 幹細胞による回復療法の必要性
• （脆弱な）プラークの破裂による急性致命的なアテローム血栓症の脅威
• プラークの非有機的な部分を治療できない - 特別な治療の必要性 - 幹細胞
• 強力な有害な副作用の害 - 蒸気バブリング (細胞質と ECM の沸騰とそれに続く細胞の溶解、およびアポトーシス促進カスケードの誘発)、組織内のナノシェルのプラズマ生成レーザー関連爆発による音響波および衝撃波
• 不規則な (制御不能な) 加熱 - 関心のある部位の周囲の組織は、38 ～ 39° までの温度に達する可能性があります。 しかし、燃焼部位では、最終的な温度は約 50 ～ 180 ℃ (焼灼/焼灼/融解効果) になり、組織の繊維促進効果が続きます。