Plasmonisk nanofototermisk terapi af aterosklerose (NANOM-FIM)

Hjerte-kar-sygdomme (CVD) er en af ​​de vigtigste årsager til invaliditet og død på verdensplan. Den underliggende årsag er generelt åreforkalkning og mere i særdeleshed trombotisk ruptur af en aterosklerotisk plak i en vital arterie. Genoprettelse af blodgennemstrømningen til iskæmisk myokardium er etableret som det fremtrædende mål for behandlingen af ​​patienter med CVD. Nogle moderne angioplastikteknikker manipulerer generelt bare plaques form og har nogle kliniske og tekniske begrænsninger, relativt høj komplikationsrate og risiko for restenose.

De mest almindelige teknikker i nuværende praksis er angioplastik med stenting og CABG-kirurgi (til patienter med multikarsygdom). Ballonangioplastik og stenting styrer faktisk plakkens form og skaber ikke et væsentligt problem med plakrester, der flyder fra stedet. Når en rolle for elektiv stentimplantation var etableret, var det næste mål at overvinde komplikationerne ved subakut stenttrombose (først og fremmest med brug af lægemiddel-eluerende stents) og neointimal hyperplasi (barmetal stents) gennem farmakologiske og fysiske midler . Blandt uløste problemer kan efterforskerne beskrive restriktioner hos patienter med stenose af en ubeskyttet venstre hovedkranspulsåre, multikarsygdom, diabetes mellitus, stadig ret høj forekomst af in-stent restenose og som en løsning på problemet med et fremmedlegeme i en kar, udvikling af biologisk nedbrydelige stents. Blandt fysiske forhindringer for stenting kan efterforskerne bemærke, at opbygning af aterosklerotisk plak kan forekomme i en række forskellige former. Plakken kan være ret hård og skællet, eller mere fed og smidig. Desuden offentliggjorde Dr. Peters D. sammen med kolleger fra Santa-Barbara (2009) egne data om nye modulære, multifunktionelle miceller, der indeholder et målretningselement, en fluorofor og, når det ønskes, en lægemiddelkomponent i den samme partikel. Målretning af aterosklerotiske plaques i ApoE-KO-mus fodret med en kost med højt fedtindhold blev opnået med pentapeptidet cystein-arginin-glutaminsyre-lysin-alanin, som binder til koagulerede plasmaproteiner. De fluorescerende miceller binder til hele overfladen af ​​pladen og koncentrerer sig især ved plaques skuldre, et sted, der er tilbøjeligt til at briste. De viser også, at de målrettede miceller leverer en øget koncentration af det antikoagulerende lægemiddel hirulog til plaque sammenlignet med ikke-målrettede miceller, der kan reducere blødningskomplikationer og aterogenese.

Desuden har statinlægemidlers evne til at reducere volumen af ​​aterosklerotisk plak i kranspulsårens væg, kaldet plakregression, fået stor opmærksomhed. Statinerne har en bemærkelsesværdig track record med at sænke kolesterol og forbedre overlevelse. Bortset fra at sænke low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) niveauer, har de også en lang række andre handlinger, ofte samlet beskrevet som pleiotrope effekter. JUPITER (2003), REVERSAL (2004), PROVE IT (2004), ESTABLISH (2004) og ASTEROID (2006) forsøg har vist, at lave LDL-niveauer efter intensiv statinbehandling, når de ledsages af forhøjet HDL, kan gå tilbage eller delvist vende, plakopbygningen i kranspulsårerne. Resultaterne tyder på, at de forskellige komponenter i atherom reagerer forskelligt på behandling med medicinske terapier og kan bruges til at målrette plaques, der sandsynligvis vil reagere. Således er lipidpool, inflammatorisk reaktion i form af cellulær migration, humoral substansfrigivelse og ødem stadig de mest sandsynlige mål for farmakoterapi. Men for eksempel ser fibrøst væv, mineralaflejringer og formalet stof ud til at være irreversible på trods af metabolisk manipulation.

Adskillige anordninger er for nylig blevet beskrevet, der udnytter påføring af varme til at opløse aterosklerotisk plak (laserteknik, elektrokirurgisk fjernelse af plak eller ved brug af radiofrekvensgnister og andre). Plasmonics er en ny invasiv tilgang inden for medicin, og metalnanopartikler er en ny type optisk aktive sammensatte sfæriske, der består af en dielektrisk kerne dækket af en tynd metallisk skal, som typisk er guld. Når nanopartikler bestråles med en nær-infrarød laser, absorberer de energi, som hurtigt overføres gennem ikke-strålende afslapning til varme og medfølgende effekter, og i sidste ende fører til uoprettelig skade på væv. Inden for onkologi kan metalnanopartikler udgøre et nyt middel til målrettet plasmonisk fototermisk terapi (PPTT) i tumorvæv, hvilket minimerer skade på omgivende sundt væv. Denne tilgang anvendes imidlertid ikke i kardiologi i dag, som besidder det store potentiale for angioplastik. Effektiviteten af ​​nanoteknologier er imidlertid begrænset af huller i den nuværende forståelse af de termiske interaktioner mellem nanopartikler og laserlysimpulser eller kontinuerlige bølger i sammenhæng med komplekse biologiske miljøer. Bestråling, selv med moderate energipulser, kan inducere smeltning, fordampning og fragmentering af nanopartikler. Disse hændelser kan drastisk ændre de tilsigtede terapeutiske virkninger og føre til dannelse af dampbobler samt akustiske bølger og chokbølger. Men de sidste ulemper kan blive fordele afhængig af formålene med behandlingen. Således åbner undersøgelsen et nyt kapitel i plasmonikkens historie.

Efterforskerne designede denne undersøgelse for at kontrollere potente kliniske muligheder, effektivitet og sikkerhed af en sådan ny teknik til angioplastik som plasmonisk atherodestruktion. Forskerne har tegnet følgende forskningsspørgsmål: 1) Er det muligt plasmonisk fuldstændigt at ødelægge en plak med minimale komplikationer? 2) Hvilket sikkerhedsniveau er typisk for de forskellige tilgange, hvis man sammenligner med stenting? 3) Hvad er fordele og ulemper ved de forskellige leveringsteknikker - stamceller eller magnetfelt? 4) Hvad er betydningen af ​​de transplanterede mesenkymale CD73+CD105+ stam-progenitorceller til behandling af åreforkalkning? 5) Kan plasmonisk nanofototermisk terapi (PPTT) få et alternativ til stenting?

Plasmonisk fototermisk terapi (PPTT) kan potentielt reducere mængden af ​​plak. PPTT smelter et aterosklerotisk plakvæv med uoprettelig forbrænding af målvæv, dampbobling af cellulært cytoplasma og ekstracellulær matrix med efterfølgende nedbrydning af væv og destruktive virkninger af akustiske og chokbølger som mulige plakdræbende mekanismer. NP'er er absolut sikre for en organisme, men hele kinetikken er for det meste ukendt. Den farligste tilgang med det laveste niveau af effektivitet og sikkerhed er levering af NP'er med mikrobobler, hvis man sammenligner med en stamcellebaseret. Mesenkymale stamceller har passende effektivitet som et lokalt leveringssystem med en masse gavnlige egenskaber såsom antiinflammatoriske, anti-apoptotiske og multimetaboliske virkninger, der fører til plaknedbrydning. Dermed kan PPTT blive et alternativ til stenting.

Blandt potentielle problemer kan efterforskerne nævne 1) teknik til levering af disse nanopartikler direkte ind i plaque (stamceller, aleuroniske mikrobobler med overfladeantistoffer (som et lokalt leveringssystem), direkte injektion eller infusion i kranspulsårerne og plaques under CABG eller PCI); 2) høj risiko for akut fatal atherotrombose på varmestedet på grund af ødelæggelse af den fibrøse hætte af plak (rollen af ​​nanopartiklers adhæsion på overfladen af ​​endotel); 3) langsigtede virkninger af nanodestruktionen lokalt og i hele organismen (fordeling og virkninger af akkumulering i forskellige organer); 4) mekanisme for denne effekt (plasmonisk mikroeksplosion og afbrænding af væv, lysis af celler på grund af dampbobling af cellulært cytoplasma og ekstracellulært væv, destruktive akustiske og chokbølger); 5) optimale biofysiske parametre og nødvendige energiniveauer for nanodetonation for at forhindre forbrænding af omgivende væv og perforering af karret; 6) plasmonisk skade er uoprettelig, og det betyder, at efterforskerne er nødt til at kombinere det med en anden bioteknologi til restaurering af kar, såsom brugen af ​​stamceller; 7) optimal type stamceller (kilde, oprindelse, differentieringsniveau, potentiale, egenskaber).

Så, ulemper ved nuværende lav-invasive tilgange (stenting, statiner og andre, laser, elektrokirurgiske enheder):

• Fremmedlegeme i hjertet
• Restenose, herunder neointimal hyperplasi (adventitial og cirkulerende stam-progenitorceller af forskellig oprindelse er involveret)
• Risiko for dødelig akut eller subakut aterotrombose (herunder 'in-stent' subakut aterotrombose)
• Ikke-patogenetisk - kan ikke reversere eller signifikant regressere plaque
• Ingen effekt for ombygning og forkalkning (begrænsning for nødvendig ombygning)
• Kliniske restriktioner for en eller anden gruppe (multiv sygdom, venstre hoved-CAD, diabetes mellitus, svær CAD osv.), på den anden side er CABG en meget traumatisk procedure (løsning - MICS, inklusive resultater inden for endoskopisk stereotaksisk kirurgi), men CABG er stadig en ansvarlig for svære eller højrisikopatienter

Ulemper ved den undersøgte tilgang:

• Nødvendigheden af ​​den særlige leveringsteknik
• Den tabte funktion af arterien - uoprettelig pro-fibrotisk skade - nødvendigheden af ​​en anden klinisk behandling for restaurering af væv - nødvendigheden af ​​restaureringsterapien med stamceller
• Truslen om akut fatal aterotrombose på grund af brud på (sårbar) plak
• Kan ikke behandle ikke-organisk del af plak - nødvendigheden af ​​den særlige terapi - stamceller
• Skaden ved potente skadelige bivirkninger - dampbobling (kogning af cytoplasma og ECM med efterfølgende lysis af celler og provokation af pro-apoptotiske kaskader), akustiske og chokbølger på grund af den plasma-genererede laser-relaterede detonation af nanoskaller i væv
• Uregelmæssig (ukontrollerbar) opvarmning - omgivende væv på stedet af interesse kan opnå en temperatur indtil 38-39°. Men på stedet for afbrænding kan sluttemperaturen være omkring 50-180 C (kauterisering/svidende/smeltende effekt) med følgende profibrøse virkning af væv.