Плазмонная нанофототермическая терапия атеросклероза (NANOM-FIM)

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются одной из основных причин инвалидности и смертности во всем мире. Основной причиной обычно является атеросклероз и, более конкретно, тромботический разрыв атеросклеротической бляшки в жизненно важной артерии. Восстановление кровотока в ишемизированном миокарде считается первоочередной задачей лечения пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Некоторые современные методы ангиопластики, как правило, просто манипулируют формой бляшки и имеют некоторые клинические и технические ограничения, относительно высокий уровень осложнений и риск рестеноза.

Наиболее распространенными методами в современной практике являются ангиопластика со стентированием и АКШ (у пациентов с многососудистым поражением). Баллонная ангиопластика и стентирование, по сути, управляют формой бляшки и не создают серьезной проблемы оттекания остатков бляшки с участка. После установления роли плановой имплантации стентов следующей задачей стало преодоление осложнений подострого тромбоза стентов (прежде всего, с использованием стентов с лекарственным покрытием) и гиперплазии неоинтимы (голометаллические стенты) фармакологическими и физическими средствами. . Среди нерешенных вопросов исследователи могут назвать ограничения у больных со стенозом незащищенной ствола левой коронарной артерии, многососудистым поражением, сахарным диабетом, все еще достаточно высокой частотой внутристентового рестеноза, а также как решение проблемы с инородным телом в сосудов, разработка биоразлагаемых стентов. Среди физических препятствий для стентирования исследователи могут отметить образование атеросклеротических бляшек в различных формах. Налет может быть довольно твердым и чешуйчатым или более жирным и податливым. Более того, д-р Peters D. с коллегами из Санта-Барбары (2009) опубликовали собственные данные о новых модульных многофункциональных мицеллах, содержащих в одной частице целевой элемент, флуорофор и, при желании, лекарственный компонент. Нацеливание на атеросклеротические бляшки у мышей ApoE-KO, получавших диету с высоким содержанием жиров, было достигнуто с помощью пентапептида цистеин-аргинин-глутаминовая кислота-лизин-аланин, который связывается со свертывающимися белками плазмы. Флуоресцентные мицеллы связываются со всей поверхностью бляшки и, в частности, концентрируются на плечах бляшки, месте, которое склонно к разрыву. Они также показывают, что мицеллы-мишени доставляют к бляшкам повышенную концентрацию антикоагулянта hirulog по сравнению с мицеллами без мицелл, что может уменьшить кровотечения и атерогенез.

Более того, большое внимание привлекла способность статинов уменьшать объем атеросклеротических бляшек в стенке коронарных артерий, что называется регрессией бляшек. Статины имеют замечательный послужной список снижения уровня холестерина и улучшения выживаемости. Помимо снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), они также обладают множеством других действий, часто в совокупности описываемых как плейотропные эффекты. Исследования JUPITER (2003 г.), REVERSAL (2004 г.), PROVE IT (2004 г.), ESTABLISH (2004 г.) и ASTEROID (2006 г.) показали, что низкие уровни ЛПНП после интенсивной терапии статинами, сопровождаемые повышением ЛПВП, могут регрессировать или частично регрессировать. образование бляшек в коронарных артериях. Полученные данные свидетельствуют о том, что различные компоненты атеромы по-разному реагируют на медикаментозное лечение и могут быть использованы для нацеливания на бляшки, которые могут реагировать. Таким образом, липидный пул, воспалительная реакция в виде клеточной миграции, выброс гуморального вещества и отек по-прежнему являются наиболее вероятными мишенями фармакотерапии. Но, например, фиброзная ткань, минеральные отложения и основное вещество кажутся необратимыми, несмотря на метаболические манипуляции.

Недавно были описаны многочисленные устройства, в которых для рассасывания атеросклеротических бляшек используется применение тепла (лазерная техника, электрохирургическое удаление бляшек или с использованием радиочастотного искрообразования и др.). Плазмоника — новый инвазивный подход в медицине, а металлические наночастицы — новый тип оптически активных композитных сферических частиц, состоящих из диэлектрического ядра, покрытого тонкой металлической оболочкой, обычно золотой. При облучении наночастиц лазером ближнего инфракрасного диапазона они поглощают энергию, которая за счет безызлучательной релаксации быстро переходит в тепло и сопутствующие эффекты, что в итоге приводит к непоправимому повреждению ткани. В онкологии наночастицы металлов могут стать новым средством направленной плазмонной фототермической терапии (ППТТ) в опухолевой ткани, сводя к минимуму повреждение окружающей здоровой ткани. Однако этот подход сегодня не используется в кардиологии, обладающей большим потенциалом для ангиопластики. Однако эффективность нанотехнологий ограничена пробелами в современном понимании тепловых взаимодействий между наночастицами и импульсами лазерного света или непрерывными волнами в контексте сложных биологических сред. Облучение даже умеренными импульсами энергии может вызвать плавление, испарение и фрагментацию наночастиц. Эти события могут резко изменить предполагаемые терапевтические эффекты и привести к образованию пузырьков пара, а также акустических волн и ударных волн. Но последние недостатки могут стать достоинствами в зависимости от целей лечения. Таким образом, исследование открывает новую главу в истории плазмоники.

Исследователи разработали это исследование, чтобы проверить потенциальные клинические возможности, эффективность и безопасность такого нового метода ангиопластики, как плазмонная атеродеструкция. Исследователи поставили перед собой следующие исследовательские вопросы: 1) Возможно ли полностью плазмонно разрушить бляшку с минимальными осложнениями? 2) Какой уровень безопасности характерен для различных подходов по сравнению со стентированием? 3) Каковы преимущества и недостатки различных методов доставки - стволовые клетки или магнитное поле? 4) Каково значение трансплантированных мезенхимальных CD73+CD105+ стволовых клеток-предшественников для лечения атеросклероза? 5) Может ли плазмонная нанофототермическая терапия (ППТТ) стать альтернативой стентированию?

Плазмонная фототермическая терапия (PPTT) потенциально может уменьшить объем зубного налета. PPTT расплавляет ткань атеросклеротической бляшки с непоправимым сжиганием тканей-мишеней, образованием пузырьков пара клеточной цитоплазмы и внеклеточного матрикса с последующей деградацией тканей и деструктивным действием акустических и ударных волн как возможных механизмов уничтожения бляшки. НЧ абсолютно безопасны для организма, но их кинетика в целом неизвестна. Наиболее опасным подходом с самым низким уровнем эффективности и безопасности является доставка НЧ с помощью микропузырьков по сравнению с подходом на основе стволовых клеток. Мезенхимальные стволовые клетки обладают соответствующей эффективностью в качестве местной системы доставки с множеством полезных свойств, таких как противовоспалительные, антиапоптотические и мультиметаболические эффекты, приводящие к деградации бляшек. Таким образом, ППТТ может стать альтернативой стентированию.

Среди потенциальных проблем исследователи могут назвать 1) технику доставки этих наночастиц непосредственно в бляшку (стволовые клетки, алейроновые микропузырьки с поверхностными антителами (в качестве местной системы доставки), непосредственную инъекцию или инфузию в коронарные артерии и бляшки во время КШ или PCI); 2) высокий риск развития острого фатального атеротромбоза в месте укола за счет разрушения фиброзной оболочки бляшки (роль адгезии наночастиц на поверхности эндотелия); 3) отдаленные эффекты нанодеструкции локально и в целом организме (распределение и эффекты накопления в разных органах); 4) механизм этого эффекта (плазмонный микровзрыв и сжигание ткани, лизис клеток за счет барботажа паров клеточной цитоплазмы и внеклеточных тканей, деструктивные акустические и ударные волны); 5) оптимальные биофизические параметры и необходимые уровни энергии нанодетонации для предотвращения ожога окружающих тканей и перфорации сосуда; 6) плазмонное повреждение неизлечимо, а значит, исследователям приходится сочетать его с другой биотехнологией восстановления сосудов, например, с использованием стволовых клеток; 7) оптимальный тип стволовых клеток (источник, происхождение, уровень дифференцировки, потенциал, свойства).

Итак, недостатки современных малоинвазивных подходов (стентирование, статины и др., лазер, электрохирургические аппараты):

• Инородное тело в сердце
• Рестеноз, в том числе гиперплазия неоинтимы (вовлечение адвентициальных и циркулирующих стволовых клеток-предшественников различного происхождения)
• Риск фатального острого или подострого атеротромбоза (включая подострый атеротромбоз «в стенте»)
• Непатогенетический - не может обратить вспять или значительно регрессировать бляшку.
• Отсутствие эффекта ремоделирования и кальцификации (ограничение необходимого ремоделирования)
• Клинические ограничения для одной группы (многососудистое поражение, ИБС левой главной артерии, сахарный диабет, тяжелая ИБС и др.), с другой стороны, АКШ является очень травматичной операцией (решение - МИКС, включая достижения в эндоскопической стереотаксической хирургии), но АКШ по-прежнему является ответственный подход у тяжелых пациентов или пациентов с высоким риском

Недостатки изучаемого подхода:

• Необходимость специальной техники доставки
• Утраченная функция артерии - непоправимое профибротическое повреждение - необходимость другого клинического лечения для восстановления ткани - необходимость восстановительной терапии стволовыми клетками
• Угроза острого фатального атеротромбоза из-за разрыва (уязвимой) бляшки
• Нельзя лечить неорганическую часть зубного налета - необходима специальная терапия - стволовые клетки
• Вред сильнодействующих пагубных побочных эффектов - парового пузырения (кипение цитоплазмы и внеклеточного матрикса с последующим лизисом клеток и провокацией проапоптотических каскадов), акустических и ударных волн из-за плазмогенерируемой лазерной детонации нанооболочек в тканях
• Беспорядочный (неконтролируемый) нагрев – окружающие ткани интересующего участка могут достигать температуры до 38-39°. Но в месте ожога конечная температура может быть около 50-180 С (эффект прижигания/обжигания/плавления) с последующим профиброзным эффектом ткани.