Plasmonische nanofotothermische therapie van atherosclerose (NANOM-FIM)

Hart- en vaatziekten (HVZ) zijn wereldwijd een van de belangrijkste oorzaken van invaliditeit en overlijden. De onderliggende oorzaak is in het algemeen atherosclerose en meer in het bijzonder trombotische ruptuur van een atherosclerotische plaque in een vitale slagader. Het herstel van de bloedstroom naar het ischemisch myocardium is vastgesteld als het voornaamste doel voor de behandeling van patiënten met HVZ. Sommige moderne angioplastiektechnieken manipuleren over het algemeen alleen de vorm van de plaque en hebben enkele klinische en technische beperkingen, relatief veel complicaties en restenoserisico.

De meest gebruikelijke technieken in de huidige praktijk zijn angioplastiek met stenting en CABG-chirurgie (voor patiënten met meervatslijden). Ballonangioplastiek en stenting beheersen in feite de vorm van de plaque en creëren geen significant probleem van plaqueresten die van de plek wegvloeien. Toen eenmaal een rol voor electieve stentimplantatie was vastgesteld, was het volgende doel het overwinnen van de complicaties van subacute stenttrombose (in de eerste plaats met het gebruik van medicijnafgevende stents) en neointimale hyperplasie (bare-metalen stents) door middel van farmacologische en fysieke middelen. . Onder onopgeloste problemen kunnen de onderzoekers beperkingen beschrijven bij patiënten met stenose van een onbeschermde linker hoofdkransslagader, meervatsziekte, diabetes mellitus, nog steeds vrij hoge mate van in-stent restenose, en als een oplossing voor het probleem met een vreemd lichaam in een schip, de ontwikkeling van biologisch afbreekbare stents. Onder de fysieke obstakels voor het plaatsen van een stent kunnen de onderzoekers opmerken dat atherosclerotische plaque-opbouw in een aantal verschillende vormen kan voorkomen. De tandplak kan behoorlijk hard en schilferig zijn, of vetter en buigzamer. Bovendien publiceerde Dr. Peters D. met collega's van Santa-Barbara (2009) eigen gegevens over nieuwe modulaire, multifunctionele micellen die een targeting-element, een fluorofoor en, indien gewenst, een geneesmiddelcomponent in hetzelfde deeltje bevatten. Het richten op atherosclerotische plaques in ApoE-KO-muizen die een vetrijk dieet kregen, werd bereikt met het pentapeptide cysteïne-arginine-glutaminezuur-lysine-alanine, dat zich bindt aan gestolde plasma-eiwitten. De fluorescerende micellen binden zich aan het gehele oppervlak van de plaque en concentreren zich met name op de schouders van de plaque, een locatie die vatbaar is voor scheuren. Ze laten ook zien dat de gerichte micellen een verhoogde concentratie van het antistollingsmiddel hirulog aan de plaque afgeven in vergelijking met niet-gerichte micellen die bloedingscomplicaties en atherogenese kunnen verminderen.

Bovendien heeft het vermogen van statinegeneesmiddelen om het volume van atherosclerotische plaque in de kransslagaderwand te verminderen, genaamd plaqueregressie, veel aandacht gekregen. De statines hebben een opmerkelijke staat van dienst wat betreft het verlagen van cholesterol en het verbeteren van de overleving. Afgezien van het verlagen van de low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) niveaus, hebben ze ook een groot aantal andere acties, vaak gezamenlijk beschreven als pleiotrope effecten. JUPITER (2003), REVERSAL (2004), PROVE IT (2004), ESTABLISH (2004) en ASTEROID (2006) studies hebben aangetoond dat lage LDL-waarden na intensieve statinetherapie, wanneer ze gepaard gaan met verhoogd HDL, kunnen afnemen of gedeeltelijk omkeren. de opbouw van plaque in de kransslagaders. De bevindingen suggereren dat de verschillende componenten van atheroma anders reageren op behandeling met medische therapieën en kunnen worden gebruikt om plaques aan te pakken die waarschijnlijk zullen reageren. Dus lipidenpool, ontstekingsreactie in de vorm van cellulaire migratie, afgifte van humorale stoffen en oedeem zijn nog steeds de meest waarschijnlijke doelwitten van farmacotherapie. Maar bijvoorbeeld vezelig weefsel, minerale afzettingen en grondsubstantie lijken ondanks metabole manipulatie onomkeerbaar te zijn.

Er zijn onlangs talloze apparaten beschreven die gebruik maken van de toepassing van warmte om atherosclerotische plaque te verwijderen (lasertechniek, elektrochirurgische verwijdering van plaque, of met behulp van vonken met radiofrequentie, en andere). Plasmonics is een nieuwe invasieve benadering in de geneeskunde, en metalen nanodeeltjes zijn een nieuw type optisch actieve composiet bolvormige die bestaat uit een diëlektrische kern bedekt met een dunne metalen schaal die meestal van goud is. Wanneer nanodeeltjes worden bestraald met een nabij-infraroodlaser, absorberen ze energie, die snel wordt omgezet door niet-stralingsrelaxatie in warmte en bijbehorende effecten, en uiteindelijk leidt tot onherstelbare weefselschade. In de oncologie kunnen metalen nanodeeltjes een nieuw middel zijn voor gerichte plasmonische fotothermische therapie (PPTT) in tumorweefsel, waarbij schade aan omringend gezond weefsel wordt geminimaliseerd. Deze benadering wordt echter niet gebruikt in de cardiologie die tegenwoordig het grote potentieel heeft voor angioplastiek. De efficiëntie van nanotechnologieën wordt echter beperkt door lacunes in het huidige begrip van de thermische interacties tussen nanodeeltjes en laserlichtpulsen of continue golven in de context van complexe biologische omgevingen. Bestraling, zelfs met matige energiepulsen, kan het smelten, verdampen en fragmenteren van nanodeeltjes veroorzaken. Deze gebeurtenissen kunnen de beoogde therapeutische effecten drastisch veranderen en leiden tot de vorming van dampbellen, akoestische golven en schokgolven. Maar de laatste nadelen kunnen voordelen worden, afhankelijk van de doeleinden van de behandeling. Zo opent de studie een nieuw hoofdstuk in de geschiedenis van plasmonics.

De onderzoekers hebben deze studie opgezet om de krachtige klinische mogelijkheden, werkzaamheid en veiligheid van zo'n nieuwe techniek voor angioplastiek als plasmonische atherodestructie te controleren. De onderzoekers hebben de volgende onderzoeksvragen opgesteld: 1) Is het mogelijk om een ​​plaque geheel plasmonisch te vernietigen met minimale complicaties? 2) Welk veiligheidsniveau is typerend voor de verschillende benaderingen in vergelijking met het plaatsen van een stent? 3) Wat zijn de voor- en nadelen van de verschillende toedieningstechnieken - stamcellen of magnetisch veld? 4) Wat is de betekenis van de getransplanteerde mesenchymale CD73+CD105+ stamvoorlopercellen voor de behandeling van atherosclerose? 5) Kan plasmonische nanofotothermische therapie (PPTT) een alternatief worden voor stents?

Plasmonische fotothermische therapie (PPTT) kan mogelijk het volume van plaque verminderen. PPTT smelt een atherosclerotisch plaqueweefsel met onherstelbare verbranding van gerichte weefsels, dampbellen van cellulair cytoplasma en extracellulaire matrix met daaropvolgende afbraak van weefsels, en destructieve effecten van akoestische en schokgolven als mogelijke mechanismen voor het doden van plaques. NP's zijn absoluut veilig voor een organisme, maar de volledige kinetiek is grotendeels onbekend. De gevaarlijkste aanpak met het laagste niveau van werkzaamheid en veiligheid is de levering van NP's met microbellen in vergelijking met op stamcellen gebaseerde. Mesenchymale stamcellen hebben de juiste effectiviteit als een lokaal toedieningssysteem met veel gunstige eigenschappen, zoals ontstekingsremmende, anti-apoptotische en multi-metabole effecten die leiden tot plaque-afbraak. Zo kan PPTT een alternatief worden voor stents.

Als mogelijke problemen noemen de onderzoekers 1) de techniek van het rechtstreeks in de plaque afgeven van deze nanodeeltjes (stamcellen, aleuronische microbellen met opgedoken antilichamen (als een lokaal toedieningssysteem), directe injectie of infusie in de kransslagaders en plaques tijdens CABG of PGB); 2) hoog risico op acute fatale atherotrombose op de warmteplaats als gevolg van vernietiging van de vezelige kap van plaque (rol van adhesie van nanodeeltjes op het oppervlak van endotheel); 3) langetermijneffecten van de nanodestructie lokaal en in het gehele organisme (distributie en effecten van accumulatie in verschillende organen); 4) mechanisme van dit effect (plasmonische micro-explosie en verbranding van weefsel, lysis van cellen als gevolg van dampbellen van cellulair cytoplasma en extracellulaire weefsels, destructieve akoestische en schokgolven); 5) optimale biofysische parameters en noodzakelijke energieniveaus van nanodetonatie om verbranding van omliggende weefsels en perforatie van het bloedvat te voorkomen; 6) plasmonische schade is onherstelbaar, en dit betekent dat de onderzoekers het moeten combineren met een andere biotechnologie voor het herstel van vaten, zoals het gebruik van stamcellen; 7) optimaal type stamcellen (bron, herkomst, differentiatiegraad, potentieel, eigenschappen).

Dus, nadelen van de huidige laag-invasieve benaderingen (stenting, statinegeneesmiddelen en andere, laser, apparaten voor elektrochirurgie):

• Vreemd lichaam in het hart
• Restenose, inclusief neointimale hyperplasie (adventitiële en circulerende stam-voorlopercellen van verschillende oorsprong zijn betrokken)
• Risico op fatale acute of subacute atherotrombose (inclusief 'in-stent' subacute atherotrombose)
• Niet-pathogenetisch - kan de plaque niet ongedaan maken of aanzienlijk verminderen
• Geen effect voor verbouwing en verkalking (beperking voor noodzakelijke verbouwing)
• Klinische beperkingen voor een bepaalde groep (multivatziekte, CAD aan de linkerkant, diabetes mellitus, ernstige CAD enz.), aan de andere kant is CABG een zeer traumatische procedure (oplossing - MICS, inclusief prestaties op het gebied van endoscopische stereotaxische chirurgie), maar CABG is nog steeds een verantwoordelijke benadering bij ernstige of hoogrisicopatiënten

Nadelen van de bestudeerde aanpak:

• De noodzaak van de speciale bezorgtechniek
• De verloren functie van de slagader - onherstelbare pro-fibrotische schade - de noodzaak van een andere klinische behandeling voor weefselherstel - de noodzaak van de hersteltherapie met stamcellen
• De dreiging van acute fatale atherotrombose door ruptuur van (kwetsbare) plaque
• Kan niet-organisch deel van plaque niet behandelen - de noodzaak van de speciale therapie - stamcellen
• De schade van krachtige nadelige bijwerkingen - dampbellen (koken van cytoplasma en ECM met daaropvolgende lysis van cellen en provocatie van pro-apoptotische cascades), akoestische en schokgolven als gevolg van de plasma-gegenereerde lasergerelateerde ontploffing van nanoshells in weefsel
• Onregelmatige (oncontroleerbare) verwarming - het omringende weefsel van de plaats van interesse kan een temperatuur bereiken tot 38-39°. Maar op de plaats van verbranding kan de eindtemperatuur ongeveer 50-180 C bedragen (cauterisatie/verschroeiend/smeltend effect) met het pro-fibreuze effect van weefsel.