Terapia Nanofototérmica Plasmônica da Aterosclerose (NANOM-FIM)

A doença cardiovascular (DCV) é uma das principais causas de incapacidade e morte em todo o mundo. A causa subjacente geralmente é a aterosclerose e mais em particular a ruptura trombótica de uma placa aterosclerótica em uma artéria vital. A restauração do fluxo sanguíneo para o miocárdio isquêmico é estabelecida como o objetivo preeminente para o tratamento de pacientes com DCV. Algumas técnicas modernas de angioplastia geralmente apenas manipulam a forma da placa e apresentam algumas restrições clínicas e técnicas, taxa de complicação relativamente alta e risco de reestenose.

As técnicas mais comuns na prática atual são a angioplastia com stent e a cirurgia de revascularização miocárdica (para pacientes com doença multiarterial). A angioplastia com balão e o stent, de fato, controlam a forma da placa e não criam um problema significativo de resíduo de placa fluindo do local. Uma vez estabelecido o papel do implante eletivo de stent, o próximo objetivo era superar as complicações da trombose subaguda do stent (primeiramente com o uso de stents farmacológicos) e da hiperplasia neointimal (stents convencionais) por meios farmacológicos e físicos . Entre as questões não resolvidas, os pesquisadores podem descrever restrições em pacientes com estenose de tronco de coronária esquerda desprotegido, doença multiarterial, diabetes mellitus, taxa ainda bastante alta de reestenose intra-stent e como solução para o problema de corpo estranho em um vaso, o desenvolvimento de stents biodegradáveis. Entre os obstáculos físicos para o implante de stent, os investigadores podem observar que o acúmulo de placas ateroscleróticas pode ocorrer de várias formas diferentes. A placa pode ser bastante dura e escamosa, ou mais gordurosa e flexível. Além disso, o Dr. Peters D. com colegas de Santa-Barbara (2009) publicou seus próprios dados sobre novas micelas modulares e multifuncionais que contêm um elemento de direcionamento, um fluoróforo e, quando desejado, um componente de droga na mesma partícula. O direcionamento de placas ateroscleróticas em camundongos ApoE-KO alimentados com uma dieta rica em gordura foi realizado com o pentapeptídeo cisteína-arginina-ácido glutâmico-lisina-alanina, que se liga a proteínas plasmáticas coaguladas. As micelas fluorescentes ligam-se a toda a superfície da placa e, principalmente, concentram-se nos ombros da placa, um local propenso a ruptura. Eles também mostram que as micelas direcionadas fornecem uma concentração aumentada do hirulog da droga anticoagulante à placa em comparação com as micelas não direcionadas que podem reduzir as complicações hemorrágicas e a aterogênese.

Além disso, a capacidade das estatinas de reduzir o volume da placa aterosclerótica na parede da artéria coronária, denominada regressão da placa, tem recebido muita atenção. As estatinas têm um histórico notável de redução do colesterol e melhoria da sobrevida. Além de reduzir os níveis de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), eles também têm uma infinidade de outras ações, muitas vezes descritas coletivamente como efeitos pleiotrópicos. Os estudos JUPITER (2003), REVERSAL (2004), PROVE IT (2004), ESTABLISH (2004) e ASTEROID (2006) mostraram que níveis baixos de LDL após terapia intensiva com estatinas, quando acompanhados de HDL elevado, podem regredir ou reverter parcialmente, o acúmulo de placas nas artérias coronárias. As descobertas sugerem que os vários componentes do ateroma respondem de maneira diferente ao tratamento com terapias médicas e podem ser usados ​​para atingir as placas que provavelmente responderão. Assim, pool lipídico, reação inflamatória nas formas de migração celular, liberação de substâncias humorais e edema ainda são os alvos mais prováveis ​​da farmacoterapia. Mas, por exemplo, tecido fibroso, depósitos minerais e substância fundamental parecem ser irreversíveis apesar da manipulação metabólica.

Recentemente, foram descritos numerosos dispositivos que utilizam a aplicação de calor para resolver a placa aterosclerótica (técnica a laser, remoção eletrocirúrgica da placa ou com o uso de centelhamento de radiofrequência e outros). A plasmônica é uma nova abordagem invasiva na medicina, e as nanopartículas metálicas são um novo tipo de compósito esférico opticamente ativo que consiste em um núcleo dielétrico coberto por uma fina casca metálica que é tipicamente ouro. Quando as nanopartículas são irradiadas com um laser infravermelho próximo, elas absorvem energia, que é rapidamente transferida por relaxamento não radiativo para calor e efeitos que o acompanham e, eventualmente, levam a danos irreparáveis ​​no tecido. Em oncologia, as nanopartículas metálicas podem fornecer um novo meio de terapia fototérmica plasmônica direcionada (PPTT) no tecido tumoral, minimizando os danos ao tecido saudável circundante. No entanto, esta abordagem não é utilizada na cardiologia hoje possuindo o grande potencial para angioplastia. A eficiência das nanotecnologias, no entanto, é limitada por lacunas na compreensão atual das interações térmicas entre nanopartículas e pulsos de luz laser ou ondas contínuas no contexto de ambientes biológicos complexos. A irradiação, mesmo com pulsos moderados de energia, pode induzir fusão, evaporação e fragmentação de nanopartículas. Esses eventos podem alterar drasticamente os efeitos terapêuticos pretendidos e levar à formação de bolhas de vapor, bem como ondas acústicas e ondas de choque. Mas as últimas desvantagens podem se tornar vantagens dependendo das finalidades do tratamento. Assim, o estudo abre um novo capítulo na história da plasmônica.

Os investigadores projetaram este estudo para verificar oportunidades clínicas potentes, eficácia e segurança de uma técnica tão nova para angioplastia como a aterodestruição plasmônica. Os investigadores elaboraram as seguintes questões de pesquisa: 1) É possível destruir completamente uma placa de forma plasmônica com o mínimo de complicações? 2) Que nível de segurança é típico para as diferentes abordagens, se comparadas com o stent? 3) Quais são as vantagens e desvantagens das diferentes técnicas de entrega - células-tronco ou campo magnético? 4) Qual o significado das células-tronco progenitoras mesenquimais CD73+CD105+ transplantadas para o manejo da aterosclerose? 5) A terapia nanofototérmica plasmônica (PPTT) pode ser uma alternativa ao stent?

A terapia fototérmica plasmônica (PPTT) pode potencialmente reduzir o volume da placa. O PPTT derrete um tecido da placa aterosclerótica com queima irreparável dos tecidos-alvo, borbulhamento de vapor do citoplasma celular e da matriz extracelular com subsequente degradação dos tecidos e efeitos destrutivos das ondas acústicas e de choque como os possíveis mecanismos de eliminação da placa. NPs são absolutamente seguros para um organismo, mas toda a cinética é desconhecida. A abordagem mais perigosa com o menor nível de eficácia e segurança é a entrega de NPs com microbolhas se comparadas com uma baseada em células-tronco. As células-tronco mesenquimais têm eficácia apropriada como um sistema de entrega local com muitas propriedades benéficas, como efeitos antiinflamatórios, antiapoptóticos e multimetabólicos, levando à degradação da placa. Assim, o TTPP pode se tornar uma alternativa ao stent.

Entre os problemas potenciais, os investigadores podem citar 1) técnica de entrega dessas nanopartículas diretamente na placa (células-tronco, microbolhas aleurônicas com anticorpos à superfície (como um sistema de entrega local), injeção direta ou infusão nas artérias coronárias e placas durante CABG ou PCI); 2) alto risco de aterotrombose aguda fatal no local do calor devido à destruição da capa fibrosa da placa (papel da adesão de nanopartículas na superfície do endotélio); 3) efeitos a longo prazo da nanodestruição localmente e em todo o organismo (distribuição e efeitos de acumulação em diferentes órgãos); 4) mecanismo desse efeito (microexplosão plasmônica e queimadura de tecido, lise de células por borbulhamento de vapor do citoplasma celular e tecidos extracelulares, ondas acústicas e de choque destrutivas); 5) parâmetros biofísicos ótimos e níveis de energia necessários de nanodetonação para evitar a queima dos tecidos circundantes e a perfuração do vaso; 6) o dano plasmônico é irreparável, e isso significa que os investigadores devem combiná-lo com outra biotecnologia para a restauração do vaso, como o uso de células-tronco; 7) tipo ótimo de células-tronco (fonte, origem, nível de diferenciação, potencial, propriedades).

Assim, as desvantagens das atuais abordagens pouco invasivas (stents, estatinas e outros, laser, dispositivos de eletrocirurgia):

• Corpo estranho no coração
• Restenose, incluindo hiperplasia neointimal (células progenitoras adventícias e circulantes de diferentes origens estão envolvidas)
• Risco de aterotrombose aguda ou subaguda fatal (incluindo aterotrombose subaguda 'in-stent')
• Não patogenético - não pode reverter ou regredir significativamente a placa
• Sem efeito para remodelação e calcificação (restrição para remodelação necessária)
• Restrições clínicas para algum grupo (doença multiarterial, DAC principal esquerda, diabetes mellitus, DAC grave e etc), por outro lado, a CRM é um procedimento muito traumático (solução - MICS, incluindo conquistas em cirurgia estereotáxica endoscópica), mas a CRM ainda é um abordagem responsável em pacientes graves ou de alto risco

Desvantagens da abordagem estudada:

• A necessidade da técnica de entrega especial
• A função perdida da artéria - dano pró-fibrótico irreparável - a necessidade de outro manejo clínico para restauração do tecido - a necessidade da terapia de restauração com células-tronco
• A ameaça de aterotrombose aguda fatal devido à ruptura da placa (vulnerável)
• Não é possível tratar a parte não orgânica da placa - a necessidade da terapia especial - células-tronco
• O dano de efeitos colaterais prejudiciais potentes - borbulhamento de vapor (ebulição do citoplasma e ECM com subsequente lise de células e provocação de cascatas pró-apoptóticas), ondas acústicas e de choque devido à detonação de nanoconchas no tecido relacionada ao laser gerado pelo plasma
• Aquecimento errático (incontrolável) - o tecido circundante do local de interesse pode atingir uma temperatura de até 38-39°. Mas no local da queima, a temperatura final pode ser de cerca de 50-180 C (efeito de cauterização/cauterização/derretimento) seguindo o efeito pró-fibroso do tecido.