Terapia plasmonica nanofototermica dell'aterosclerosi (NANOM-FIM)

Le malattie cardiovascolari (CVD) sono una delle principali cause di disabilità e morte in tutto il mondo. La causa sottostante è generalmente l'aterosclerosi e più in particolare la rottura trombotica di una placca aterosclerotica in un'arteria vitale. Il ripristino del flusso sanguigno al miocardio ischemico è stabilito come l'obiettivo preminente per il trattamento dei pazienti con CVD. Alcune moderne tecniche di angioplastica generalmente manipolano solo la forma della placca e presentano alcune restrizioni cliniche e tecniche, un tasso di complicanze relativamente elevato e un rischio di restenosi.

Le tecniche più comuni nella pratica attuale sono l'angioplastica con stent e la chirurgia CABG (per i pazienti con malattia multivasale). L'angioplastica con palloncino e lo stent, infatti, gestiscono la forma della placca e non creano un problema significativo di residuo di placca che fuoriesce dal sito. Una volta stabilito un ruolo per l'impianto elettivo di stent, l'obiettivo successivo era quello di superare le complicanze della trombosi subacuta dello stent (in primis, con l'uso di stent a rilascio di farmaco) e dell'iperplasia neointimale (stent di metallo nudo) attraverso mezzi farmacologici e fisici . Tra le questioni irrisolte, i ricercatori possono descrivere le restrizioni nei pazienti con stenosi di un'arteria coronaria principale sinistra non protetta, malattia multivasale, diabete mellito, tasso ancora piuttosto elevato di restenosi intrastent e come soluzione del problema con un corpo estraneo in un nave, lo sviluppo di stent biodegradabili. Tra gli ostacoli fisici per lo stenting, i ricercatori possono notare che l'accumulo di placca aterosclerotica può esistere in una serie di forme diverse. La placca può essere abbastanza dura e squamosa, o più grassa e flessibile. Inoltre, il dott. Peters D. con i colleghi di Santa-Barbara (2009) ha pubblicato i propri dati su nuove micelle modulari e multifunzionali che contengono un elemento di targeting, un fluoroforo e, se desiderato, un componente farmacologico nella stessa particella. Il targeting delle placche aterosclerotiche nei topi ApoE-KO alimentati con una dieta ricca di grassi è stato ottenuto con il pentapeptide cisteina-arginina-acido glutammico-lisina-alanina, che si lega alle proteine ​​plasmatiche coagulate. Le micelle fluorescenti si legano all'intera superficie della placca e, in particolare, si concentrano sulle spalle della placca, una posizione soggetta a rottura. Mostrano anche che le micelle mirate forniscono una maggiore concentrazione del farmaco anticoagulante hirulog alla placca rispetto alle micelle non mirate che possono ridurre le complicanze emorragiche e l'aterogenesi.

Inoltre, la capacità delle statine di ridurre il volume della placca aterosclerotica nella parete dell'arteria coronarica, chiamata regressione della placca, ha ricevuto molta attenzione. Le statine hanno una notevole esperienza nell'abbassare il colesterolo e nel migliorare la sopravvivenza. Oltre ad abbassare i livelli di colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C), hanno anche una moltitudine di altre azioni, spesso descritte collettivamente come effetti pleiotropici. Gli studi JUPITER (2003), REVERSAL (2004), PROVE IT (2004), ESTABLISH (2004) e ASTEROID (2006) hanno dimostrato che bassi livelli di LDL dopo terapia intensiva con statine, se accompagnati da un aumento di HDL, possono regredire o invertire parzialmente, l'accumulo di placca nelle arterie coronarie. I risultati suggeriscono che i vari componenti dell'ateroma rispondono in modo diverso al trattamento con terapie mediche e possono essere utilizzati per colpire le placche che potrebbero rispondere. Pertanto, il pool lipidico, la reazione infiammatoria nelle forme di migrazione cellulare, il rilascio di sostanze umorali e l'edema sono ancora i bersagli più probabili della farmacoterapia. Ma, ad esempio, il tessuto fibroso, i depositi minerali e la sostanza fondamentale sembrerebbero irreversibili nonostante la manipolazione metabolica.

Recentemente sono stati descritti numerosi dispositivi che utilizzano l'applicazione del calore per risolvere la placca aterosclerotica (tecnica laser, rimozione elettrochirurgica della placca, o con l'uso di scintille a radiofrequenza, e altri). La plasmonica è un nuovo approccio invasivo in medicina e le nanoparticelle metalliche sono un nuovo tipo di sferiche composite otticamente attive costituite da un nucleo dielettrico coperto da un sottile guscio metallico che è tipicamente oro. Quando le nanoparticelle vengono irradiate con un laser nel vicino infrarosso, assorbono energia, che viene rapidamente trasferita attraverso il rilassamento non radiativo in calore ed effetti associati, e alla fine porta a danni irreparabili ai tessuti. In oncologia, le nanoparticelle metalliche possono fornire un nuovo mezzo di terapia fototermica plasmonica mirata (PPTT) nel tessuto tumorale, riducendo al minimo i danni al tessuto sano circostante. Tuttavia, questo approccio non viene utilizzato oggi in cardiologia che possiede il grande potenziale per l'angioplastica. L'efficienza delle nanotecnologie, tuttavia, è limitata dalle lacune nell'attuale comprensione delle interazioni termiche tra nanoparticelle e impulsi di luce laser o onde continue nel contesto di ambienti biologici complessi. L'irradiazione, anche con impulsi di energia moderati, può indurre la fusione, l'evaporazione e la frammentazione delle nanoparticelle. Questi eventi possono alterare drasticamente gli effetti terapeutici previsti e portare alla formazione di bolle di vapore, onde acustiche e onde d'urto. Ma gli ultimi svantaggi possono diventare vantaggi a seconda delle finalità del trattamento. Lo studio apre così un nuovo capitolo nella storia della plasmonica.

I ricercatori hanno progettato questo studio per verificare le potenti opportunità cliniche, l'efficacia e la sicurezza di una tecnica così nuova per l'angioplastica come l'aterodistruzione plasmonica. I ricercatori hanno formulato le seguenti domande di ricerca: 1) È possibile distruggere completamente plasmonicamente una placca con complicazioni minime? 2) Quale livello di sicurezza è tipico per i diversi approcci rispetto allo stenting? 3) Quali sono i vantaggi e gli svantaggi delle diverse tecniche di consegna - cellule staminali o campo magnetico? 4) Qual è il significato delle cellule staminali mesenchimali trapiantate CD73+CD105+ per la gestione dell'aterosclerosi? 5) La terapia nanofototermica plasmonica (PPTT) può essere un'alternativa allo stenting?

La terapia fototermica plasmonica (PPTT) può potenzialmente ridurre il volume della placca. PPTT scioglie un tessuto della placca aterosclerotica con combustione irreparabile dei tessuti bersaglio, gorgogliamento di vapore del citoplasma cellulare e della matrice extracellulare con conseguente degradazione dei tessuti ed effetti distruttivi delle onde acustiche e d'urto come possibili meccanismi di uccisione della placca. Le NP sono assolutamente sicure per un organismo, ma l'intera cinetica è per lo più sconosciuta. L'approccio più pericoloso con il più basso livello di efficacia e sicurezza è la somministrazione di NP con microbolle se confrontato con quello basato su cellule staminali. Le cellule staminali mesenchimali hanno un'efficacia adeguata come sistema di rilascio locale con molte proprietà benefiche come effetti antinfiammatori, anti-apoptotici e multimetabolici che portano alla degradazione della placca. Pertanto, PPTT può diventare un'alternativa allo stenting.

Tra i potenziali problemi gli investigatori possono nominare 1) tecnica di consegna di queste nanoparticelle direttamente nella placca (cellule staminali, microbolle aleuroniche con anticorpi in superficie (come sistema di consegna locale), iniezione diretta o infusione nelle arterie coronarie e placche durante CABG o PCI); 2) alto rischio di aterotrombosi acuta fatale nel sito di calore a causa della distruzione del cappuccio fibroso della placca (ruolo dell'adesione delle nanoparticelle sulla superficie dell'endotelio); 3) effetti a lungo termine della nanodistruzione localmente e nell'intero organismo (distribuzione ed effetti dell'accumulo nei diversi organi); 4) meccanismo di questo effetto (microesplosione plasmonica e combustione dei tessuti, lisi delle cellule dovuta al gorgogliamento di vapore del citoplasma cellulare e dei tessuti extracellulari, onde acustiche e d'urto distruttive); 5) parametri biofisici ottimali e livelli energetici necessari di nanodetonazione per prevenire la combustione dei tessuti circostanti e la perforazione del vaso; 6) il danno plasmonico è irreparabile e significa che i ricercatori devono combinarlo con un'altra biotecnologia per il ripristino della nave come l'uso di cellule staminali; 7) tipo ottimale di cellule staminali (fonte, origine, livello di differenziamento, potenzialità, proprietà).

Quindi, svantaggi degli attuali approcci poco invasivi (stenting, statine e altri, laser, dispositivi elettrochirurgici):

• Corpo estraneo nel cuore
• Restenosi, compresa l'iperplasia neointimale (sono coinvolte cellule staminali progenitrici avventiziali e circolanti di diversa origine)
• Rischio di aterotrombosi acuta o subacuta fatale (inclusa aterotrombosi subacuta "in-stent")
• Non patogenetico: non può invertire o regredire in modo significativo la placca
• Nessun effetto per rimodellamento e calcificazione (limitazione per rimodellamento necessario)
• Restrizioni cliniche per alcuni gruppi (malattia multivasale, CAD principale sinistra, diabete mellito, CAD grave e così via), d'altra parte, il CABG è una procedura molto traumatica (soluzione - MICS, compresi i risultati nella chirurgia stereotassica endoscopica), ma il CABG è ancora un approccio responsabile nei pazienti gravi o ad alto rischio

Svantaggi dell'approccio studiato:

• La necessità della tecnica di consegna speciale
• La funzione perduta dell'arteria - danno profibrotico irreparabile - la necessità di un'altra gestione clinica per il ripristino del tessuto - la necessità della terapia di ripristino con cellule staminali
• La minaccia di aterotrombosi fatale acuta dovuta alla rottura della placca (vulnerabile).
• Non è possibile trattare la parte non organica della placca - la necessità della terapia speciale - le cellule staminali
• Il danno di potenti effetti collaterali dannosi - gorgogliamento di vapore (ebollizione del citoplasma e dell'ECM con successiva lisi delle cellule e provocazione di cascate pro-apoptotiche), onde acustiche e d'urto dovute alla detonazione correlata al laser di nanogusci nel tessuto
• Riscaldamento irregolare (incontrollabile): il tessuto circostante il sito di interesse può raggiungere una temperatura fino a 38-39°. Ma nel sito di combustione la temperatura finale può essere di circa 50-180 C (effetto di cauterizzazione/ bruciatura/ fusione) con conseguente effetto pro-fibroso del tessuto.