Plasmonisk nanofototermisk terapi av ateroskleros (NANOM-FIM)

Kardiovaskulär sjukdom (CVD) är en av de främsta orsakerna till funktionshinder och dödsfall över hela världen. Den bakomliggande orsaken är i allmänhet ateroskleros och mer i synnerhet trombotisk ruptur av en aterosklerotisk plack i en vital artär. Återställandet av blodflödet till ischemiskt myokardium är etablerat som det främsta målet för behandling av patienter med hjärt-kärlsjukdom. Vissa moderna angioplastiktekniker manipulerar i allmänhet bara formen av placket och har vissa kliniska och tekniska begränsningar, relativt hög komplikationsfrekvens och risk för restenos.

De vanligaste teknikerna i nuvarande praxis är angioplastik med stenting och CABG-kirurgi (för patienter med multikärlsjukdom). Ballongangioplastik och stenting hanterar i själva verket formen av placket och skapar inte ett betydande problem med plackrester som rinner från platsen. När en roll för elektiv stentimplantation väl etablerats, var nästa mål att övervinna komplikationerna av subakut stenttrombos (först av allt, med användning av läkemedelsavgivande stentar) och neointimal hyperplasi (barmetallstentar) genom farmakologiska och fysiska metoder . Bland olösta frågor kan utredarna beskriva restriktioner hos patienter med stenos i en oskyddad vänster huvudkransartär, multikärlsjukdom, diabetes mellitus, fortfarande ganska hög frekvens av in-stent restenos, och som en lösning på problemet med en främmande kropp i en kärl, utveckling av biologiskt nedbrytbara stentar. Bland fysiska hinder för stentning kan utredarna notera att aterosklerotisk plackuppbyggnad kan förekomma i ett antal olika former. Placket kan vara ganska hårt och fjällande, eller mer fet och smidigt. Dessutom publicerade Dr Peters D. tillsammans med kollegor från Santa-Barbara (2009) egna data om nya modulära, multifunktionella miceller som innehåller ett målinriktat element, en fluorofor och, när så önskas, en läkemedelskomponent i samma partikel. Inriktning på aterosklerotiska plack i ApoE-KO-möss som matades med en diet med hög fetthalt åstadkoms med pentapeptiden cystein-arginin-glutaminsyra-lysin-alanin, som binder till koagulerade plasmaproteiner. De fluorescerande micellerna binder till hela ytan av placket och koncentrerar sig särskilt vid plackets axlar, en plats som är benägen att brista. De visar också att de riktade micellerna levererar en ökad koncentration av det antikoagulerande läkemedlet hirulog till placket jämfört med oriktade miceller som kan minska blödningskomplikationer och aterogenes.

Dessutom har statinläkemedels förmåga att minska volymen av aterosklerotisk plack i kransartärväggen, kallad plackregression, fått stor uppmärksamhet. Statinerna har en anmärkningsvärd meritlista när det gäller att sänka kolesterolet och förbättra överlevnaden. Förutom att sänka nivåerna av lågdensitetslipoproteinkolesterol (LDL-C) har de också en mängd andra effekter, ofta gemensamt beskrivna som pleiotropa effekter. JUPITER (2003), REVERSAL (2004), PROVE IT (2004), ESTABLISH (2004) och ASTEROID (2006) studier har visat att låga LDL-nivåer efter intensiv statinbehandling tillsammans med förhöjt HDL kan gå tillbaka eller delvis reversera, plackuppbyggnaden i kranskärlen. Resultaten tyder på att de olika komponenterna i aterom svarar olika på behandling med medicinska terapier och kan användas för att rikta in sig på plack som sannolikt kommer att svara. Således är lipidpool, inflammatorisk reaktion i form av cellulär migration, frisättning av humoral substans och ödem fortfarande de mest sannolika målen för farmakoterapi. Men till exempel tycks fibrös vävnad, mineralavlagringar och mald substans vara irreversibla trots metabolisk manipulation.

Många anordningar har nyligen beskrivits som utnyttjar applicering av värme för att lösa aterosklerotisk plack (laserteknik, elektrokirurgisk borttagning av plack eller med användning av radiofrekvensgnistor och andra). Plasmonik är ett nytt invasivt tillvägagångssätt inom medicin, och metallnanopartiklar är en ny typ av optiskt aktiva sfäriska kompositer som består av en dielektrisk kärna täckt av ett tunt metalliskt skal som vanligtvis är guld. När nanopartiklar bestrålas med en nära-infraröd laser absorberar de energi, som snabbt överförs genom icke-strålningsavslappning till värme och åtföljande effekter, och så småningom leder till irreparabel skada på vävnaden. Inom onkologi kan metallnanopartiklar tillhandahålla ett nytt sätt för riktad plasmonisk fototermisk terapi (PPTT) i tumörvävnad, vilket minimerar skador på omgivande frisk vävnad. Emellertid används detta tillvägagångssätt inte inom kardiologi idag som har den stora potentialen för angioplastik. Effektiviteten hos nanoteknik begränsas dock av luckor i den nuvarande förståelsen av de termiska interaktionerna mellan nanopartiklar och laserljuspulser eller kontinuerliga vågor i sammanhanget av komplexa biologiska miljöer. Bestrålning, även med måttliga energipulser, kan inducera smältning, avdunstning och fragmentering av nanopartiklar. Dessa händelser kan drastiskt förändra de avsedda terapeutiska effekterna och leda till bildandet av ångbubblor samt akustiska vågor och stötvågor. Men de sista nackdelarna kan bli fördelar beroende på syftet med behandlingen. Således öppnar studien ett nytt kapitel i plasmonikens historia.

Utredarna utformade denna studie för att kontrollera potenta kliniska möjligheter, effektivitet och säkerhet hos en sådan ny teknik för angioplastik som plasmonisk ateroddestruktion. Utredarna har ställt följande forskningsfrågor: 1) Är det möjligt att plasmoniskt helt förstöra en plack med minimala komplikationer? 2) Vilken säkerhetsnivå är typisk för de olika tillvägagångssätten om man jämför med stenting? 3) Vilka är fördelarna och nackdelarna med de olika leveransteknikerna - stamceller eller magnetfält? 4) Vad är meningen med de transplanterade mesenkymala CD73+CD105+ stamfadercellerna för behandling av åderförkalkning? 5) Kan plasmonisk nanofototermisk terapi (PPTT) få ett alternativ till stenting?

Plasmonisk fototermisk terapi (PPTT) kan potentiellt minska plackvolymen. PPTT smälter en aterosklerotisk plackvävnad med irreparabel förbränning av riktade vävnader, ångbubbling av cellulär cytoplasma och extracellulär matris med efterföljande nedbrytning av vävnader, och destruktiva effekter av akustiska och chockvågor som möjliga plackdödande mekanismer. NP är absolut säkra för en organism men hela kinetiken är för det mesta okänd. Det farligaste tillvägagångssättet med den lägsta nivån av effektivitet och säkerhet är leverans av NP med mikrobubblor om man jämför med stamcellsbaserad. Mesenkymala stamceller har lämplig effektivitet som ett lokalt leveranssystem med många fördelaktiga egenskaper såsom antiinflammatoriska, anti-apoptotiska och multimetaboliska effekter som leder till placknedbrytning. Därmed kan PPTT bli ett alternativ till stenting.

Bland potentiella problem kan utredarna nämna 1) teknik för leverans av dessa nanopartiklar direkt in i placket (stamceller, aleuroniska mikrobubblor med antikroppar på ytan (som ett lokalt leveranssystem), direkt injektion eller infusion i kransartärerna och plack under CABG eller PCI); 2) hög risk för akut dödlig aterotrombos vid värmeplatsen på grund av förstörelse av plackets fibrösa lock (rollen av nanopartiklars vidhäftning på ytan av endotelet); 3) långtidseffekter av nanodestruktionen lokalt och i hela organismen (fördelning och effekter av ackumulering i olika organ); 4) mekanism för denna effekt (plasmonisk mikroexplosion och förbränning av vävnad, lys av celler på grund av ångbubbling av cellulär cytoplasma och extracellulära vävnader, destruktiva akustiska och stötvågor); 5) optimala biofysiska parametrar och nödvändiga energinivåer av nanodetonation för att förhindra bränning av omgivande vävnader och perforering av kärlet; 6) plasmonisk skada är irreparabel, och det innebär att utredarna måste kombinera det med en annan bioteknik för att återställa kärl, såsom användning av stamceller; 7) optimal typ av stamceller (källa, ursprung, differentieringsnivå, potential, egenskaper).

Så, nackdelar med nuvarande låginvasiva metoder (stenting, statiner och andra, laser, elektrokirurgiska apparater):

• Främmande kropp i hjärtat
• Restenos, inklusive neointimal hyperplasi (adventitiella och cirkulerande stamceller av olika ursprung är involverade)
• Risk för dödlig akut eller subakut aterotrombos (inklusive "in-stent" subakut aterotrombos)
• Icke-patogenetisk - kan inte reversera eller signifikant regressera placket
• Ingen effekt för ombyggnad och förkalkning (restriktion för nödvändig ombyggnad)
• Kliniska restriktioner för någon grupp (multiva sjukdomar, vänster huvud-CAD, diabetes mellitus, svår CAD och etc), å en annan sida är CABG en mycket traumatisk procedur (lösning - MICS, inklusive prestationer inom endoskopisk stereotaktisk kirurgi), men CABG är fortfarande en ansvarig för patienter med svåra eller högriskgrupper

Nackdelar med det studerade tillvägagångssättet:

• Nödvändigheten av den speciella leveranstekniken
• Artärens förlorade funktion - irreparabel profibrotisk skada - nödvändigheten av en annan klinisk behandling för restaurering av vävnad - nödvändigheten av restaureringsterapin med stamceller
• Hotet om akut dödlig aterotrombos på grund av bristning av (sårbar) plack
• Kan inte behandla icke-organisk del av plack - nödvändigheten av den speciella terapin - stamceller
• Skadan av potenta skadliga biverkningar - ångbubbling (kokning av cytoplasma och ECM med efterföljande lys av celler och provokation av pro-apoptotiska kaskader), akustiska och chockvågor på grund av plasmagenererad laserrelaterad detonation av nanoskal i vävnad
• Oregelbunden (okontrollerbar) uppvärmning - omgivande vävnad på platsen av intresse kan uppnå en temperatur upp till 38-39°. Men på platsen för förbränning kan sluttemperaturen vara cirka 50-180 C (kauterisering/brännande/smältningseffekt) med efterföljande vävnadsprofibrös effekt.