Plazmonická nanofototermální terapie aterosklerózy (NANOM-FIM)

Kardiovaskulární onemocnění (CVD) je jednou z hlavních příčin invalidity a úmrtí na celém světě. Základní příčinou je obecně ateroskleróza a konkrétněji trombotické prasknutí aterosklerotického plátu ve vitální tepně. Obnovení průtoku krve do ischemického myokardu je stanoveno jako prvořadý cíl léčby pacientů s KVO. Některé moderní techniky angioplastiky obecně pouze manipulují s formou plaku a mají určitá klinická a technická omezení, relativně vysokou míru komplikací a riziko restenózy.

Nejběžnějšími technikami v současné praxi jsou angioplastika se stentováním a operace CABG (u pacientů s multicévním onemocněním). Balónková angioplastika a stentování ve skutečnosti zvládají formu plaku a nevytvářejí významný problém s vytékáním reziduí plaku z místa. Jakmile byla stanovena úloha elektivní implantace stentu, dalším cílem bylo překonat komplikace subakutní trombózy stentu (především s použitím stentů uvolňujících léky) a neointimální hyperplazie (holé kovové stenty) farmakologickými a fyzikálními prostředky. . Z nevyřešených problémů mohou řešitelé popsat omezení u pacientů se stenózou nechráněné hlavní levé koronární tepny, multicévním onemocněním, diabetes mellitus, stále poměrně vysokou mírou in-stent restenózy a jako řešení problému s cizím tělesem v céva, vývoj biodegradabilních stentů. Mezi fyzickými překážkami pro stentování mohou badatelé poznamenat, že hromadění aterosklerotického plaku může existovat v řadě různých forem. Plaketa může být docela tvrdá a šupinatá, nebo mastnější a poddajnější. Kromě toho Dr. Peters D. s kolegy ze Santa-Barbara (2009) publikovali vlastní data o nových modulárních, multifunkčních micelách, které obsahují cílící prvek, fluorofor a v případě potřeby i složku léčiva ve stejné částici. Cílení na aterosklerotické plaky u myší ApoE-KO krmených stravou s vysokým obsahem tuku bylo provedeno pomocí pentapeptidu cystein-arginin-kyselina glutamová-lysin-alanin, který se váže na sražené plazmatické proteiny. Fluorescenční micely se vážou na celý povrch plaku a zejména se soustřeďují na ramena plaku, což je místo, které je náchylné k prasknutí. Ukazují také, že cílené micely dodávají zvýšenou koncentraci antikoagulačního léčiva hirulog do plaku ve srovnání s necílenými micelami, což může snížit krvácivé komplikace a aterogenezi.

Navíc schopnost statinových léků snižovat objem aterosklerotického plátu ve stěně koronární tepny, nazývaná regrese plátu, je věnována velké pozornosti. Statiny mají pozoruhodné výsledky při snižování cholesterolu a zlepšování přežití. Kromě snižování hladin cholesterolu s nízkou hustotou (LDL-C) mají také řadu dalších účinků, často souhrnně popisovaných jako pleiotropní účinky. Studie JUPITER (2003), REVERSAL (2004), PROVE IT (2004), ESTABLISH (2004) a ASTEROID (2006) ukázaly, že nízké hladiny LDL po intenzivní léčbě statiny, pokud jsou doprovázeny zvýšeným HDL, mohou regredovat nebo částečně zvrátit, hromadění plaku v koronárních tepnách. Zjištění naznačují, že různé složky ateromu reagují odlišně na léčbu pomocí lékařských terapií a lze je použít k cílení na plaky, které pravděpodobně reagují. Tudíž lipidový pool, zánětlivá reakce ve formě buněčné migrace, uvolňování humorálních látek a edém jsou stále nejpravděpodobnějšími cíli farmakoterapie. Ale například vláknitá tkáň, minerální usazeniny a základní substance se zdají být nevratné navzdory metabolickým manipulacím.

V poslední době byla popsána řada zařízení, která využívají aplikaci tepla k vyřešení aterosklerotického plaku (laserová technika, elektrochirurgické odstraňování plaku nebo s použitím radiofrekvenčního jiskření a další). Plazmonika je nový invazivní přístup v medicíně a kovové nanočástice jsou novým typem opticky aktivních kompozitních sférických částic sestávajících z dielektrického jádra pokrytého tenkým kovovým pláštěm, který je typicky zlatý. Když jsou nanočástice ozářeny blízkým infračerveným laserem, absorbují energii, která se rychle přenáší neradiační relaxací do tepla a doprovodných efektů a nakonec vede k nenapravitelnému poškození tkáně. V onkologii mohou kovové nanočástice poskytnout nový způsob cílené plasmonické fototermální terapie (PPTT) v nádorové tkáni, minimalizující poškození okolní zdravé tkáně. Tento přístup se však v dnešní kardiologii, která má velký potenciál pro angioplastiku, nepoužívá. Účinnost nanotechnologií je však omezena mezerami v současném chápání tepelných interakcí mezi nanočásticemi a pulzy laserového světla nebo spojitými vlnami v kontextu komplexních biologických prostředí. Ozáření, dokonce i se středními pulzy energie, může vyvolat tání, vypařování a fragmentaci nanočástic. Tyto události mohou drasticky změnit zamýšlené terapeutické účinky a vést k tvorbě bublin páry, stejně jako akustických vln a rázových vln. Ale poslední nevýhody se mohou stát výhodami v závislosti na účelu léčby. Studie tak otevírá novou kapitolu v historii plasmoniky.

Výzkumníci navrhli tuto studii, aby ověřili silné klinické příležitosti, účinnost a bezpečnost takové nové techniky pro angioplastiku, jako je plasmonická aterodestrukce. Vyšetřovatelé si položili následující výzkumné otázky: 1) Je možné plazmonicky úplně zničit plak s minimálními komplikacemi? 2) Jaká úroveň bezpečnosti je typická pro různé přístupy ve srovnání se stentováním? 3) Jaké jsou výhody a nevýhody různých aplikačních technik – kmenových buněk nebo magnetického pole? 4) Jaký význam mají transplantované mezenchymální CD73+CD105+ kmenové progenitorové buňky pro léčbu aterosklerózy? 5) Může plasmonická nanofototermální terapie (PPTT) získat alternativu ke stentování?

Plazmonická fototermální terapie (PPTT) může potenciálně snížit objem plaku. PPTT roztaví tkáň aterosklerotického plátu s nenapravitelným spálením cílových tkání, probubláváním páry buněčné cytoplazmy a extracelulární matrix s následnou degradací tkání a destruktivními účinky akustických a rázových vln jako možných mechanismů usmrcování plátů. NP jsou pro organismus absolutně bezpečné, ale celá kinetika je většinou neznámá. Nejnebezpečnějším přístupem s nejnižší úrovní účinnosti a bezpečnosti je dodání NP s mikrobublinami ve srovnání s přístupem založeným na kmenových buňkách. Mezenchymální kmenové buňky mají odpovídající účinnost jako lokální aplikační systém s mnoha prospěšnými vlastnostmi, jako jsou protizánětlivé, antiapoptotické a multimetabolické účinky vedoucí k degradaci plaku. PPTT se tak může stát alternativou ke stentování.

Mezi potenciální problémy mohou řešitelé jmenovat 1) techniku ​​dodávání těchto nanočástic přímo do plaku (kmenové buňky, aleuronové mikrobubliny s povrchovými protilátkami (jako lokální aplikační systém), přímou injekci nebo infuzi do koronárních tepen a plaků během CABG popř. PCI); 2) vysoké riziko akutní fatální aterotrombózy v místě pálení v důsledku destrukce vláknitého uzávěru plaku (role adheze nanočástic na povrchu endotelu); 3) dlouhodobé účinky nanodestrukce lokálně i v celém organismu (distribuce a účinky akumulace v různých orgánech); 4) mechanismus tohoto účinku (plasmonická mikroexploze a spálení tkáně, lýza buněk probubláváním par buněčné cytoplazmy a extracelulárních tkání, destruktivní akustické a rázové vlny); 5) optimální biofyzikální parametry a potřebné energetické hladiny nanodetonace pro zabránění popálení okolních tkání a perforaci cévy; 6) plasmonické poškození je nenapravitelné, a to znamená, že je výzkumníci musí zkombinovat s jinou biotechnologií pro obnovu cév, jako je použití kmenových buněk; 7) optimální typ kmenových buněk (zdroj, původ, úroveň diferenciace, potenciál, vlastnosti).

Nevýhody současných nízkoinvazivních přístupů (stenting, statiny a další, laser, elektrochirurgické přístroje):

• Cizí těleso v srdci
• Restenóza, včetně neointimální hyperplazie (zahrnuje adventiciální a cirkulující kmenové progenitorové buňky různého původu)
• Riziko fatální akutní nebo subakutní aterotrombózy (včetně subakutní aterotrombózy „ve stentu“)
• Nepatogenetická – nemůže plak zvrátit nebo významně regresi
• Žádný účinek na remodelaci a kalcifikaci (omezení nutné remodelace)
• Klinická omezení pro některé skupiny (multivessel disease, levostranná ICHS, diabetes mellitus, těžká ICHS aj.), na druhé straně je CABG velmi traumatický výkon (řešení - MICS, včetně úspěchů v endoskopické stereotaxické chirurgii), ale CABG je stále přístup u těžkých nebo vysoce rizikových pacientů

Nevýhody studovaného přístupu:

• Nutnost speciální techniky doručení
• Ztráta funkce tepny - nenapravitelné profibrotické poškození - nutnost dalšího klinického řešení pro obnovu tkáně - nutnost restaurátorské terapie kmenovými buňkami
• Hrozba akutní fatální aterotrombózy v důsledku ruptury (zranitelného) plátu
• Nelze ošetřit neorganickou část plaku - nutnost speciální terapie - kmenové buňky
• Poškození silných škodlivých vedlejších účinků - probublávání par (vaření cytoplazmy a ECM s následnou lýzou buněk a provokace proapoptotických kaskád), akustické a rázové vlny v důsledku laserem generované detonace nanočástic ve tkáni
• Nepravidelné (nekontrolovatelné) zahřívání - okolní tkáň místa zájmu může dosáhnout teploty až 38-39°. Ale v místě hoření může být konečná teplota cca 50-180 C (kauterizační/spalující/tavící efekt) s následným provláknitým efektem tkáně.