Terapia nanofototérmica plasmónica de la aterosclerosis (NANOM-FIM)

La enfermedad cardiovascular (ECV) es una de las principales causas de discapacidad y muerte en todo el mundo. La causa subyacente generalmente es la aterosclerosis y más en particular la ruptura trombótica de una placa aterosclerótica en una arteria vital. La restauración del flujo sanguíneo al miocardio isquémico se establece como el objetivo preeminente para el tratamiento de pacientes con ECV. Algunas técnicas modernas de angioplastia generalmente solo manipulan la forma de la placa y tienen algunas restricciones clínicas y técnicas, una tasa de complicaciones relativamente alta y un riesgo de reestenosis.

Las técnicas más comunes en la práctica actual son la angioplastia con stent y la cirugía CABG (para pacientes con enfermedad multivaso). La angioplastia con balón y la colocación de stents, de hecho, controlan la forma de la placa y no crean un problema significativo de residuos de placa que fluyen desde el sitio. Una vez que se estableció un papel para la implantación electiva de stents, el siguiente objetivo fue superar las complicaciones de la trombosis subaguda del stent (en primer lugar, con el uso de stents liberadores de fármacos) y la hiperplasia neointimal (stents de metal desnudo) a través de medios farmacológicos y físicos. . Entre las cuestiones no resueltas, los investigadores pueden describir restricciones en pacientes con estenosis de un tronco coronario izquierdo desprotegido, enfermedad multivaso, diabetes mellitus, tasa aún bastante alta de reestenosis intrastent, y como solución al problema de un cuerpo extraño en un buque, el desarrollo de stents biodegradables. Entre los obstáculos físicos para la colocación de stents, los investigadores pueden notar que la acumulación de placa aterosclerótica puede existir en varias formas diferentes. La placa puede ser bastante dura y escamosa, o más grasosa y flexible. Además, el Dr. Peters D. con colegas de Santa-Barbara (2009) publicaron sus propios datos sobre nuevas micelas multifuncionales modulares que contienen un elemento de orientación, un fluoróforo y, cuando se desea, un componente farmacológico en la misma partícula. El objetivo de las placas ateroscleróticas en ratones ApoE-KO alimentados con una dieta alta en grasas se logró con el pentapéptido cisteína-arginina-ácido glutámico-lisina-alanina, que se une a las proteínas plasmáticas coaguladas. Las micelas fluorescentes se unen a toda la superficie de la placa y, en particular, se concentran en los hombros de la placa, un lugar propenso a la ruptura. También muestran que las micelas dirigidas administran una mayor concentración del fármaco anticoagulante hirulog a la placa en comparación con las micelas no dirigidas que pueden reducir las complicaciones hemorrágicas y la aterogénesis.

Además, la capacidad de las estatinas para reducir el volumen de la placa aterosclerótica en la pared de la arteria coronaria, denominada regresión de la placa, ha recibido mucha atención. Las estatinas tienen un historial notable de reducir el colesterol y mejorar la supervivencia. Además de reducir los niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), también tienen una multitud de otras acciones, a menudo descritas colectivamente como efectos pleiotrópicos. Los ensayos JUPITER (2003), REVERSAL (2004), PROVE IT (2004), ESTABLECIMIENTO (2004) y ASTEROID (2006) han demostrado que los niveles bajos de LDL después de la terapia intensiva con estatinas, cuando se acompañan de HDL elevado, pueden retroceder o revertir parcialmente, la acumulación de placa en las arterias coronarias. Los hallazgos sugieren que los diversos componentes del ateroma responden de manera diferente al tratamiento con terapias médicas y pueden usarse para atacar las placas que probablemente respondan. Por lo tanto, la acumulación de lípidos, la reacción inflamatoria en forma de migración celular, la liberación de sustancias humorales y el edema siguen siendo los objetivos más probables de la farmacoterapia. Pero, por ejemplo, el tejido fibroso, los depósitos minerales y la sustancia fundamental parecerían ser irreversibles a pesar de la manipulación metabólica.

Recientemente se han descrito numerosos dispositivos que utilizan la aplicación de calor para resolver la placa aterosclerótica (técnica láser, remoción electroquirúrgica de la placa, o con el uso de chispas de radiofrecuencia, y otras). La plasmónica es un nuevo enfoque invasivo en medicina, y las nanopartículas metálicas son un nuevo tipo de esféricas compuestas ópticamente activas que consisten en un núcleo dieléctrico cubierto por una fina capa metálica que suele ser de oro. Cuando las nanopartículas se irradian con un láser de infrarrojo cercano, absorben energía, que se transfiere rápidamente a través de la relajación no radiativa en calor y los efectos que lo acompañan, y finalmente conduce a un daño irreparable del tejido. En oncología, las nanopartículas metálicas pueden proporcionar un medio novedoso de terapia fototérmica plasmónica dirigida (PPTT) en el tejido tumoral, minimizando el daño al tejido sano circundante. Sin embargo, este enfoque no se utiliza en la cardiología de hoy que posee el gran potencial de la angioplastia. Sin embargo, la eficiencia de las nanotecnologías está limitada por las lagunas en la comprensión actual de las interacciones térmicas entre las nanopartículas y los pulsos de luz láser u ondas continuas en el contexto de entornos biológicos complejos. La irradiación, incluso con pulsos moderados de energía, puede inducir la fusión, evaporación y fragmentación de nanopartículas. Estos eventos pueden alterar drásticamente los efectos terapéuticos previstos y provocar la formación de burbujas de vapor, así como ondas acústicas y ondas de choque. Pero las últimas desventajas pueden convertirse en ventajas dependiendo de los propósitos del tratamiento. Así, el estudio abre un nuevo capítulo en la historia de la plasmónica.

Los investigadores diseñaron este estudio para comprobar las potentes oportunidades clínicas, la eficacia y la seguridad de una técnica tan novedosa para la angioplastia como la aterodestrucción plasmónica. Los investigadores se han planteado las siguientes preguntas de investigación: 1) ¿Es posible destruir plasmónicamente por completo una placa con mínimas complicaciones? 2) ¿Qué nivel de seguridad es típico para los diferentes enfoques si se compara con la colocación de stents? 3) ¿Cuáles son las ventajas y desventajas de las diferentes técnicas de administración: células madre o campo magnético? 4) ¿Cuál es el significado de las células madre-progenitoras mesenquimales CD73+CD105+ para el manejo de la aterosclerosis? 5) ¿Puede la terapia nanofototérmica plasmónica (TTPP) ser una alternativa a la colocación de stents?

La terapia fototérmica plasmónica (TTPP) puede reducir potencialmente el volumen de la placa. El PPTT derrite el tejido de una placa aterosclerótica con una quemadura irreparable de los tejidos específicos, burbujeo de vapor del citoplasma celular y la matriz extracelular con la subsiguiente degradación de los tejidos y efectos destructivos de las ondas acústicas y de choque como posibles mecanismos para matar la placa. Las NP son absolutamente seguras para un organismo, pero la cinética completa se desconoce en su mayoría. El enfoque más peligroso con el nivel más bajo de eficacia y seguridad es la entrega de NP con microburbujas si se compara con uno basado en células madre. Las células madre mesenquimales tienen una eficacia adecuada como sistema de administración local con muchas propiedades beneficiosas, como efectos antiinflamatorios, antiapoptóticos y multimetabólicos que conducen a la degradación de la placa. Por lo tanto, PPTT puede convertirse en una alternativa a la colocación de stent.

Entre los problemas potenciales, los investigadores pueden mencionar 1) técnica de administración de estas nanopartículas directamente en la placa (células madre, microburbujas aleurónicas con anticuerpos en la superficie (como un sistema de administración local), inyección directa o infusión en las arterias y placas coronarias durante CABG o PCI); 2) alto riesgo de aterotrombosis aguda fatal en el sitio de calor debido a la destrucción de la cubierta fibrosa de la placa (papel de la adhesión de nanopartículas en la superficie del endotelio); 3) efectos a largo plazo de la nanodestrucción localmente y en todo el organismo (distribución y efectos de acumulación en diferentes órganos); 4) mecanismo de este efecto (microexplosión plasmónica y quema de tejido, lisis de células debido al burbujeo de vapor del citoplasma celular y tejidos extracelulares, ondas acústicas y de choque destructivas); 5) parámetros biofísicos óptimos y niveles de energía necesarios de nanodetonación para evitar la quema de los tejidos circundantes y la perforación del vaso; 6) el daño plasmónico es irreparable, y significa que los investigadores tienen que combinarlo con otra biotecnología para la restauración del vaso como el uso de células madre; 7) tipo óptimo de células madre (fuente, origen, nivel de diferenciación, potencial, propiedades).

Por lo tanto, las desventajas de los enfoques poco invasivos actuales (colocación de stents, medicamentos con estatinas y otros, láser, dispositivos de electrocirugía):

• Cuerpo extraño en el corazón
• Reestenosis, incluida la hiperplasia neointimal (están involucradas las células madre-progenitoras adventicias y circulantes de diferente origen)
• Riesgo de aterotrombosis aguda o subaguda mortal (incluida la aterotrombosis subaguda "en el stent")
• No patógeno: no puede revertir o hacer retroceder significativamente la placa
• Sin efecto para la remodelación y la calcificación (restricción para la remodelación necesaria)
• Restricciones clínicas para algún grupo (enfermedad de múltiples vasos, CAD principal izquierda, diabetes mellitus, CAD grave, etc.), por otro lado, la CABG es un procedimiento muy traumático (solución - MICS, incluidos los logros en la cirugía estereotáxica endoscópica), pero la CABG sigue siendo un abordaje a cargo en pacientes graves o de alto riesgo

Desventajas del enfoque estudiado:

• La necesidad de la técnica de entrega especial
• La función perdida de la arteria - Daño pro-fibrótico irreparable - La necesidad de otro manejo clínico para la restauración del tejido - La necesidad de la terapia de restauración con células madre
• La amenaza de aterotrombosis aguda fatal debido a la ruptura de la placa (vulnerable)
• No se puede tratar la parte no orgánica de la placa: la necesidad de una terapia especial: células madre
• El daño de los potentes efectos secundarios perjudiciales: burbujeo de vapor (ebullición del citoplasma y ECM con la posterior lisis de las células y provocación de cascadas proapoptóticas), ondas acústicas y de choque debido a la detonación de nanocapas en el tejido relacionada con el láser generado por plasma
• Calentamiento errático (incontrolable): el tejido circundante del sitio de interés puede alcanzar una temperatura de hasta 38-39°. Pero en el lugar de la quema, la temperatura final puede ser de aproximadamente 50-180 C (cauterización/ efecto abrasador/ fusión) siguiendo el efecto profibroso del tejido.