Plazmoniczna nanofototermiczna terapia miażdżycy (NANOM-FIM)

Choroby sercowo-naczyniowe (CVD) są jedną z głównych przyczyn niepełnosprawności i zgonów na całym świecie. Podstawową przyczyną jest ogólnie miażdżyca tętnic, aw szczególności zakrzepowe pęknięcie blaszki miażdżycowej w życiodajnej tętnicy. Przywrócenie przepływu krwi do niedokrwionego mięśnia sercowego jest nadrzędnym celem leczenia pacjentów z CVD. Niektóre nowoczesne techniki angioplastyki na ogół po prostu manipulują kształtem blaszki miażdżycowej i mają pewne ograniczenia kliniczne i techniczne, stosunkowo wysoki odsetek powikłań i ryzyko nawrotu zwężenia.

Najczęstszymi technikami w obecnej praktyce są angioplastyka ze stentowaniem oraz operacja CABG (u pacjentów z chorobą wielonaczyniową). Angioplastyka balonowa i stentowanie w rzeczywistości zarządzają formą blaszki miażdżycowej i nie stwarzają istotnego problemu spływu resztek blaszki miażdżycowej z miejsca. Po ustaleniu roli elektywnej implantacji stentu, kolejnym celem było przezwyciężenie powikłań podostrej zakrzepicy w stencie (przede wszystkim stentami uwalniającymi lek) i przerostu neointimy (stenty gołe metalowe) metodami farmakologicznymi i fizycznymi . Wśród nierozwiązanych problemów badacze wymieniają ograniczenia u pacjentów ze zwężeniem niezabezpieczonej pnia lewej tętnicy wieńcowej, chorobą wielonaczyniową, cukrzycą, wciąż dość wysokim odsetkiem restenozy w stencie oraz jako rozwiązanie problemu ciała obcego w statku, rozwój stentów biodegradowalnych. Wśród fizycznych przeszkód dla stentowania badacze mogą zauważyć, że nagromadzenie blaszki miażdżycowej może występować w wielu różnych formach. Płytka nazębna może być dość twarda i łuszcząca się lub bardziej tłusta i giętka. Ponadto dr Peters D. wraz ze współpracownikami z Santa-Barbara (2009) opublikowali własne dane na temat nowych modułowych, wielofunkcyjnych miceli, które zawierają w tej samej cząsteczce element kierujący, fluorofor oraz, jeśli jest to pożądane, składnik leku. Celowanie w blaszki miażdżycowe u myszy ApoE-KO karmionych dietą wysokotłuszczową osiągnięto za pomocą pentapeptydu cysteiny-argininy-kwasu glutaminowego-lizyny-alaniny, który wiąże się ze skrzepniętymi białkami osocza. Micele fluorescencyjne wiążą się z całą powierzchnią blaszki miażdżycowej, aw szczególności koncentrują się na ramionach blaszki miażdżycowej, w miejscu podatnym na pękanie. Pokazują również, że ukierunkowane micele dostarczają zwiększone stężenie leku przeciwzakrzepowego hirulog do blaszki w porównaniu z micelami nieukierunkowanymi, co może zmniejszać powikłania krwotoczne i aterogenezę.

Ponadto wiele uwagi poświęcono zdolności statyn do zmniejszania objętości blaszki miażdżycowej w ścianie tętnicy wieńcowej, określanej jako regresja blaszki miażdżycowej. Statyny mają niezwykłe osiągnięcia w obniżaniu poziomu cholesterolu i poprawie przeżywalności. Oprócz obniżania poziomu cholesterolu lipoprotein o małej gęstości (LDL-C), mają również wiele innych działań, często określanych zbiorczo mianem efektów plejotropowych. Badania JUPITER (2003), REVERSAL (2004), PROVE IT (2004), ESTABLISH (2004) i ASTEROID (2006) wykazały, że niski poziom LDL po intensywnej terapii statynami, któremu towarzyszy podwyższony poziom HDL, może ulec regresowi lub częściowemu odwróceniu, nagromadzenie blaszek miażdżycowych w tętnicach wieńcowych. Odkrycia sugerują, że różne składniki miażdżycy różnie reagują na leczenie terapiami medycznymi i mogą być wykorzystywane do celowania w blaszki, które prawdopodobnie zareagują. Tak więc pula lipidów, reakcja zapalna w postaci migracji komórek, uwalnianie substancji humoralnej i obrzęki są nadal najbardziej prawdopodobnymi celami farmakoterapii. Ale na przykład tkanka włóknista, osady mineralne i substancja podstawowa wydają się być nieodwracalne pomimo manipulacji metabolicznych.

W ostatnim czasie opisano wiele urządzeń wykorzystujących ciepło do rozpuszczania blaszki miażdżycowej (technika laserowa, elektrochirurgiczne usuwanie blaszki miażdżycowej lub z wykorzystaniem iskier o częstotliwości radiowej i inne). Plazmonika to nowatorskie, inwazyjne podejście w medycynie, a nanocząsteczki metali to nowy rodzaj optycznie aktywnego kompozytu sferycznego, składającego się z rdzenia dielektrycznego pokrytego cienką metalową powłoką, zazwyczaj wykonaną ze złota. Nanocząstki napromieniowane laserem bliskiej podczerwieni absorbują energię, która poprzez relaksację bezpromieniową zostaje szybko zamieniona w ciepło i efekty towarzyszące, co ostatecznie prowadzi do nieodwracalnego uszkodzenia tkanki. W onkologii nanocząsteczki metali mogą stanowić nowy sposób ukierunkowanej plazmonicznej terapii fototermicznej (PPTT) w tkance nowotworowej, minimalizując uszkodzenia otaczającej zdrowej tkanki. Jednak podejście to nie znajduje zastosowania w kardiologii posiadającej dziś ogromny potencjał angioplastyki. Skuteczność nanotechnologii jest jednak ograniczona przez luki w obecnym rozumieniu interakcji termicznych między nanocząstkami a impulsami światła laserowego lub falami ciągłymi w kontekście złożonych środowisk biologicznych. Napromieniowanie, nawet przy umiarkowanych impulsach energii, może powodować topienie, parowanie i fragmentację nanocząstek. Zdarzenia te mogą drastycznie zmienić zamierzone efekty terapeutyczne i doprowadzić do powstania pęcherzyków pary oraz fal akustycznych i uderzeniowych. Ale ostatnie wady mogą stać się zaletami w zależności od celów leczenia. W ten sposób badanie otwiera nowy rozdział w historii plazmoniki.

Badacze zaprojektowali to badanie, aby sprawdzić potencjalne możliwości kliniczne, skuteczność i bezpieczeństwo tak nowej techniki angioplastyki, jak miażdżyca plazmoniczna. Badacze sformułowali następujące pytania badawcze: 1) Czy możliwe jest całkowite zniszczenie blaszki miażdżycowej przy minimalnych komplikacjach? 2) Jaki poziom bezpieczeństwa jest typowy dla różnych podejść w porównaniu ze stentowaniem? 3) Jakie są wady i zalety różnych technik dostarczania – komórki macierzyste czy pole magnetyczne? 4) Jakie jest znaczenie przeszczepionych mezenchymalnych komórek macierzystych CD73+CD105+ w leczeniu miażdżycy? 5) Czy plazmoniczna terapia nanofototermiczna (PPTT) może stanowić alternatywę dla stentowania?

Plazmoniczna terapia fototermiczna (PPTT) może potencjalnie zmniejszyć objętość płytki nazębnej. PPTT topi tkankę blaszki miażdżycowej z nieodwracalnym spalaniem docelowych tkanek, pęcherzykami pary cytoplazmy komórkowej i macierzy zewnątrzkomórkowej z następczą degradacją tkanek oraz destrukcyjnym działaniem fal akustycznych i uderzeniowych jako możliwych mechanizmów zabijania blaszki. NP są całkowicie bezpieczne dla organizmu, ale cała kinetyka jest w większości nieznana. Najbardziej niebezpiecznym podejściem o najniższym poziomie skuteczności i bezpieczeństwa jest dostarczanie NP z mikropęcherzykami w porównaniu z podejściem opartym na komórkach macierzystych. Mezenchymalne komórki macierzyste wykazują odpowiednią skuteczność jako lokalny system dostarczania z wieloma korzystnymi właściwościami, takimi jak działanie przeciwzapalne, antyapoptotyczne i wielometaboliczne prowadzące do degradacji płytki nazębnej. Tym samym PPTT może stać się alternatywą dla stentowania.

Wśród potencjalnych problemów badacze mogą wymienić 1) technikę dostarczania tych nanocząstek bezpośrednio do blaszki (komórki macierzyste, mikropęcherzyki aleuronowe z powierzchniowymi przeciwciałami (jako lokalny system dostarczania), bezpośrednią iniekcję lub infuzję do tętnic wieńcowych i blaszek podczas CABG lub PCI); 2) wysokie ryzyko ostrej śmiertelnej zakrzepicy miażdżycowej w miejscu rumienia z powodu zniszczenia włóknistej czapeczki blaszki miażdżycowej (rola adhezji nanocząstek na powierzchni śródbłonka); 3) długoterminowe skutki nanodestrukcji lokalnie iw całym organizmie (rozmieszczenie i efekty kumulacji w różnych narządach); 4) mechanizm tego efektu (mikroeksplozja plazmonowa i spalenie tkanki, liza komórek w wyniku pęcherzyków pary z cytoplazmy komórkowej i tkanek pozakomórkowych, destrukcyjne fale akustyczne i uderzeniowe); 5) optymalne parametry biofizyczne i niezbędne poziomy energii nanodetonacji, aby zapobiec spaleniu otaczających tkanek i perforacji naczynia; 6) uszkodzenie plazmoniczne jest nieodwracalne, co oznacza, że ​​badacze muszą połączyć je z inną biotechnologią odbudowy naczynia, taką jak użycie komórek macierzystych; 7) optymalny typ komórek macierzystych (źródło, pochodzenie, stopień zróżnicowania, potencjał, właściwości).

Tak więc wady obecnych metod małoinwazyjnych (stentowanie, statyny i inne, laser, urządzenia elektrochirurgiczne):

• Ciało obce w sercu
• Restenoza, w tym przerost neointimy (zaangażowane są przydankowe i krążące komórki macierzyste-progenitorowe różnego pochodzenia)
• Ryzyko śmiertelnej ostrej lub podostrej zakrzepicy miażdżycowej (w tym podostrej zakrzepicy miażdżycowej w stencie)
• Niepatogenetyczny - nie może odwrócić ani znacząco cofnąć płytki nazębnej
• Brak wpływu na przebudowę i zwapnienie (ograniczenie koniecznej przebudowy)
• Ograniczenia kliniczne dla niektórych grup (choroba wielostawowa, CAD lewej pnia mózgu, cukrzyca, ciężka CAD itp.), z drugiej strony CABG jest procedurą bardzo traumatyczną (rozwiązanie - MICS, w tym osiągnięcia w endoskopowej chirurgii stereotaktycznej), ale CABG jest wciąż postępowanie u pacjentów z ciężkim lub wysokim ryzykiem

Wady badanego podejścia:

• Konieczność specjalnej techniki podawania
• Utrata funkcji tętnicy - nieodwracalne uszkodzenie prozwłóknieniowe - konieczność innego postępowania klinicznego w celu odbudowy tkanki - konieczność terapii odtwórczej komórkami macierzystymi
• Zagrożenie ostrą śmiertelną zakrzepicą miażdżycową spowodowaną pęknięciem (wrażliwej) blaszki miażdżycowej
• Nie można leczyć nieorganicznej części płytki nazębnej - konieczność specjalnej terapii - komórkami macierzystymi
• Szkody związane z silnymi szkodliwymi skutkami ubocznymi - bulgotanie oparów (wrzenie cytoplazmy i ECM z późniejszą lizą komórek i prowokacją kaskad proapoptotycznych), fale akustyczne i fale uderzeniowe spowodowane generowaną przez plazmę detonacją laserową nanopowłok w tkance
• Nieregularne (niekontrolowane) nagrzewanie - tkanki otaczające interesujące miejsce mogą osiągnąć temperaturę do 38-39°. Ale w miejscu spalania ostateczna temperatura może wynosić około 50-180 C (efekt przyżegania/pieczenia/roztapiania) z podążaniem za prowłóknistym działaniem tkanki.