En sikkerhetsstudie av oral ZSTK474 hos pasienter med kreft

Inklusjonskriterier:

1. menn eller kvinner ≥18 år;
2. Histologisk bekreftet avansert (metastatisk eller ikke-opererbar) solid svulst - som tilgjengelig terapi ikke er effektiv for;
3. ECOG ytelsesstatusscore på ≤2 og en forventet overlevelse på >8 uker;
4. Utvunnet fra toksisitetene fra tidligere kjemoterapi, strålebehandling og andre kreftbehandlinger; all toksisitet må bestemmes til å være under grad 2 (vurdert ved bruk av NCI CTCAE v4.0).
5. Tilstrekkelig blodtall med hemoglobin (Hgb) på ≥9,0 mg/dL, absolutt nøytrofiltall (ANC) >1 500/mm3 og blodplater ≥100 000/mm3 (alle uten transfusjonsstøtte);
6. Forsøkspersoner som er villige og i stand til å gi skriftlig informert samtykke.

Kun i den utvidede kohorten ved MTD: Forsøkspersonene må være villige til å gjennomgå obligatoriske biopsier av tumorvev to ganger i løpet av den første syklusen (før og under dosering) og må ha tumorvev på et sted som er tilgjengelig for snittbiopsi av en overfladisk lesjon eller perkutan kjerne nålbiopsi på poliklinisk basis uten unødig risiko for forsøkspersonen.

Ekskluderingskriterier:

1. Kvinner som er gravide eller ammer;
2. Menn eller kvinner med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke akseptable prevensjonsmidler mens de er på studiemedisin og i ytterligere 90 dager etter siste dose av studiemedisin;
3. Kroppsmasseindeks (BMI) er ≥30 kg/m2;
4. Har primære svulster i sentralnervesystemet (CNS) eller ubehandlede/ukontrollerte CNS-metastaser; Merk: Personer med stabile/kontrollerte CNS-metastaser kan bli registrert (dvs. hvis CNS-lesjoner har vært stabile i størrelse i minst én måned og pasienten ikke har steroider og antikonvulsiva).
5. Har mottatt intervensjonsmidler innen 4 uker før start av dosering med ZSTK474;
6. mottar samtidig anti-tumor kjemoterapi, strålebehandling eller immunterapi - eller har mottatt noen av disse ikke-undersøkelsesmidlene i løpet av de siste 4 ukene eller 5-halveringstidene (det som er lengst) før start av dosering med ZSTK474;
7. er ikke i stand til eller villige til å overholde studieprosedyrene, inkludert studiebesøksplanen;
8. Har tidligere blitt behandlet med en fosfatidylinositol 3 kinase (PI3K) hemmer;

9. Har alvorlige eller betydelige samtidige sykdommer eller underliggende sykdommer, for eksempel:

   1. Diabetes
   2. Gastrointestinale lidelser
   3. Lever: ASAT eller ALAT >2,5 x ULN (eller >5,0 x ULN med levermetastaser) eller serumbilirubin >1,5 x ULN;
   4. Nyre (akutt eller kronisk nyresykdom eller eGFR <55 ml/min)

   5. Kardiovaskulær:

      • Ukontrollert hypertensjon eller blodtrykk >140/90 mmHg;
      • Symptomatisk kongestiv hjertesvikt;
      • Hjerteinfarkt de siste 6 månedene;
      • ustabil angina pectoris;
      • Hjertearytmi;
      • Medfødt lang QT-syndrom;
      • QTc >450 msek for menn eller >470 msek for kvinner.

   6. Annen:

      • Kjent diagnose av HIV-infeksjon;
      • Andre pågående eller aktive infeksjoner;
      • Psykiatrisk sykdom, rusmisbruk eller sosial situasjon som vil utelukke etterlevelse av studien.
      • Andre alvorlige samtidige sykdommer som vil utelukke vurdering av medikamenteffekt;
      • PT/PTT)/APTT/INR >ULN for personer som ikke bruker antikoagulantia; INR > 1,5 x ULN for personer på lavdose warfarin.

10. Nåværende behandling med følgende legemidler:

    • eventuelle medisiner mot anfall;
    • terapeutiske antikoagulasjonsdoser av warfarin.