En säkerhetsstudie av oral ZSTK474 hos patienter med cancer

Inklusionskriterier:

1. Man eller kvinnor ≥18 år;
2. Histologiskt bekräftad avancerad (metastatisk eller icke-opererbar) solid tumör - för vilken tillgänglig terapi inte är effektiv;
3. ECOG prestationsstatuspoäng på ≤2 och en förväntad överlevnad på >8 veckor;
4. Återhämtad från toxiciteterna från tidigare kemoterapi, strålbehandling och andra cancerterapier; alla toxiciteter måste bestämmas vara under grad 2 (bedöms med NCI CTCAE v4.0).
5. Adekvata blodvärden med ett hemoglobin (Hgb) på ≥9,0 mg/dL, absolut neutrofilantal (ANC) >1 500/mm3 och trombocyter ≥100 000/mm3 (alla utan transfusionsstöd);
6. Försökspersoner som vill och kan ge skriftligt informerat samtycke.

Endast i den utökade kohorten vid MTD: Försökspersoner måste vara villiga att genomgå obligatoriska biopsier av tumörvävnad två gånger under den första cykeln (före och under dosering) och måste ha tumörvävnad på en plats som är tillgänglig för incisionsbiopsi av en ytlig lesion eller perkutan kärna nålbiopsi på poliklinisk basis utan onödig risk för försökspersonen.

Exklusions kriterier:

1. Kvinnor som är gravida eller ammar;
2. Män eller kvinnor med reproduktionspotential som inte är villiga att använda acceptabla preventivmedel under studieläkemedlet och i ytterligare 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet;
3. Body Mass Index (BMI) är ≥30 kg/m2;
4. Har primära tumörer i centrala nervsystemet (CNS) eller obehandlade/okontrollerade CNS-metastaser; Obs: Försökspersoner med stabila/kontrollerade CNS-metastaser kan inkluderas (dvs. om CNS-lesioner har varit stabila i storlek i minst en månad och patienten inte har steroider och antikonvulsiva medel).
5. Har fått några prövningsinterventionsmedel inom de fyra veckorna före start av dosering med ZSTK474;
6. Får samtidigt antitumörkemoterapi, strålbehandling eller immunterapi - eller har fått något av dessa icke-utredande medel inom de senaste 4 veckorna eller 5 halveringstiderna (beroende på vilket som är längre) före start av dosering med ZSTK474;
7. inte kan eller vill följa studieprocedurerna, inklusive studiebesöksschemat;
8. Har tidigare behandlats med en fosfatidylinositol 3 kinas (PI3K) hämmare;

9. Har allvarliga eller betydande samtidiga sjukdomar eller underliggande sjukdomar, såsom:

   1. Diabetes
   2. Gastrointestinala störningar
   3. Lever: ASAT eller ALAT >2,5 x ULN (eller >5,0 x ULN med levermetastaser) eller serumbilirubin >1,5 x ULN;
   4. Renal (akut eller kronisk njursjukdom eller eGFR <55 ml/min)

   5. Kardiovaskulär:

      • Okontrollerad hypertoni eller blodtryck >140/90 mmHg;
      • Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt;
      • Hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna;
      • Instabil angina pectoris;
      • Hjärtarytmi;
      • Medfödd långt QT-syndrom;
      • QTc >450 ms för män eller >470 ms för kvinnor.

   6. Övrig:

      • Känd diagnos av HIV-infektion;
      • Andra pågående eller aktiva infektioner;
      • Psykiatrisk sjukdom, missbruk eller social situation som skulle hindra studieföljsamhet.
      • Annan allvarlig samtidig sjukdom som skulle förhindra bedömning av läkemedelseffekt;
      • PT/PTT)/APTT/INR >ULN för försökspersoner som inte tar antikoagulantia; INR > 1,5 x ULN för försökspersoner på lågdos warfarin.

10. Nuvarande behandling med följande läkemedel:

    • alla läkemedel mot anfall;
    • terapeutiska antikoagulerande doser av warfarin.