Glukosemetabolisme under hemodialyse

BAKGRUNN

Forstyrret glukosemetabolisme er et vanlig trekk hos pasienter med nyresykdom i sluttstadiet (ESRD). Videre er prevalensen av diabetes mellitus i ESRD-populasjonen høy, noe som resulterer i en markant økt sykelighet og dødelighet. Flere hormoner som er ansvarlige for et stabilt blodsukker, inkludert insulin, glukagon og de gastrointestinale insulinotrope hormonene Glukagon-lignende peptid-1 (GLP-1) og glukoseavhengig insulinotropisk peptid (GIP) er forhøyet og dysregulert hos pasienter med ESRD. Nyutviklede antidiabetiske medisiner som dipeptidylpeptidase-4-hemmere (DPP-4-hemmere) øker konsentrasjonene av disse hormonene, noe som gjør effekten av disse behandlingene vanskelig å forutsi hos pasienter med ESRD.

I løpet av hemodialysehistorien har behandlingen blitt forfinet for å øke fjerningen av de ulike stoffene som samler seg når nyrefunksjonen avtar. Fokuset har primært vært på fjerning av mindre molekyler som kreatinin og urea, men de siste tiårene har fokus flyttet til mellomstore molekyler (molekylvekt på 300 til 12 000 Da) som er mistenkt for å forårsake ulike uremiske komplikasjoner som amyloidose og nevropati. Dialyseteknikken er derfor optimert slik at relativt store molekyler fjernes, men dialysefilteret skiller ikke mellom ønskede og uønskede stoffer. I motsetning til den fungerende nyren er det således en risiko for å fjerne viktige molekyler inkludert hormoner, som er avgjørende for å opprettholde en normal glukosemetabolisme.

Insulin, glukagon og inkretinhormonene, GLP-1 og GIP er alle peptider med en molekylvekt på 3300 til 5800 Da. Dette betyr at de teoretisk sett har en størrelse der de kan fjernes under hemodialyse med såkalte høyfluksfiltre og ved hemodiafiltrering, som begge er vanlige standarder for omsorg for pasienter med ESRD. Det er vist at insulin fjernes i betydelige mengder under en hemodialyse, men dette skyldes sannsynligvis adsorpsjon til filteret og ikke filtrering. Hvorvidt glukagon og inkretinhormonene elimineres ved høyeffektiv hemodialyse og hemodiafiltrering blir aldri undersøkt. Tidligere studier har først og fremst observert uendrede glukagon- og GIP-konsentrasjoner i blodet etter konvensjonell hemodialyse. En studie viste en 30 % reduksjon i GIP-konsentrasjon etter hemodialyse, men den påviste endringen reflekterer sannsynligvis endret metabolisme på grunn av behandlingen, da dialyseteknikken den gang var for ineffektiv til å fjerne peptider betydelig. Analyser for analyse av inkretinhormoner har også blitt betydelig mer spesifikke og skiller nå mellom de aktive hormonene og deres inaktive mellommetabolitter.

De siste årene har det vært en økende utvikling av legemidler som øker de endogene produserte inkretinhormonene. Linagliptin, lansert i 2011, er det eneste som er godkjent for pasienter med ESRD siden det ikke elimineres renalt og derfor ikke krever endring i dose. Eliminasjonen av inkretinhormoner hos dialysepasienter er imidlertid sparsomt studert både under og mellom dialysebehandlinger.

Denne studien vil bestemme effekten av høyeffektiv dialysebehandling på en rekke hormoner som regulerer blodsukkeret. Betydelig eliminering av disse hormonene under dialyse kan ha terapeutiske implikasjoner for behandling av dialysepasienter med inkretinbaserte terapier.

HENSIKTEN MED STUDIEN

Hensikten med denne studien er å finne ut om flere blodsukkerregulerende hormoner og deres metabolitter fjernes under hemodialyse og hemodiafiltrering hos pasienter med dialyseavhengig nyreinsuffisiens. Hypotesen er at dialysebehandlingen resulterer i en betydelig fjerning, og derved reduserer plasmakonsentrasjonen av hvert hormon.

METODER

10 pasienter med ESRD som gjennomgår enten kronisk hemodialyse eller kronisk hemodiafiltrering vil bli inkludert. Studien vil bli utført på to separate dager som er planlagt to dager etter forrige dialyse. På de to studiedagene vil hver deltaker bli behandlet med en 4 timers hemodialyse eller hemodiafiltrering. Foruten dialysemodaliteten (hemodialyse og hemodiafiltrering) vil de to studiedagene være like.

Deltakeren vil bli undersøkt om morgenen i 10 timers fastetilstand (inkludert røyking) uten alkoholforbruk i løpet av de siste 24 timene og hard fysisk aktivitet i løpet av de siste 2 timene. Vekt, Høyde, blodtrykk og puls vil bli målt og dialysetilgangen er forberedt. En første blodprøve vil bli analysert umiddelbart for natrium, bikarbonat og ionisert kalsium, og dialysatet til dialysatoren vil bli justert for å matche de målte konsentrasjonene så nært som mulig. Ultrafiltreringen vil bli innstilt i henhold til pasientens tørrvekt og ingen natrium- eller ultrafiltreringsprofiler vil tillates. Blodstrømmen vil holdes konstant og ikke overstige halvparten av strømmen til den arteriovenøse fistelen.

Hver deltaker på hver studiedag vil motta dialyse fastende i én time, hvoretter et standardisert flytende måltid med 1,5 mg paracetamol tilsatt vil bli administrert.

Under dialysen vil blodprøver bli målt gjentatte ganger og analysert for insulin, glukagon, GLP-1 og GIP. Blodprøver vil bli tatt både før og etter dialysefilteret for å beregne clearance, og prøver fra det brukte dialysatet blir samlet inn for å bestemme mengden adsorpsjon av hormonene til dialysefilteret.

Deltakerne gjennomgår en valgfri tredje undersøkelsesdag og får den standardiserte måltidstesten uten dialyse. Blodprøver tas med samme tidsintervaller som under undersøkelsesdagene med dialyse.