Glukosmetabolism under hemodialys

BAKGRUND

Störd glukosmetabolism är ett vanligt kännetecken hos patienter med njursjukdom i slutstadiet (ESRD). Dessutom är prevalensen av diabetes mellitus i ESRD-populationen hög, vilket resulterar i en markant ökad sjuklighet och mortalitet. Flera hormoner som ansvarar för ett stabilt blodsocker inklusive insulin, glukagon och de gastrointestinala insulinotropa hormonerna Glukagon-liknande peptid-1 (GLP-1) och glukosberoende insulinotropisk peptid (GIP) är förhöjda och dysreglerade hos patienter med ESRD. Nyutvecklade antidiabetiska läkemedel som dipeptidylpeptidas-4-hämmare (DPP-4-hämmare) ökar koncentrationerna av dessa hormoner vilket gör effekten av dessa behandlingar svår att förutse hos patienter med ESRD.

Under hemodialysens historia har behandlingen förfinats för att öka avlägsnandet av de olika ämnen som ackumuleras när njurfunktionen försämras. Fokus har primärt legat på avlägsnande av mindre molekyler som kreatinin och urea, men under de senaste decennierna har fokus flyttats till medelstora molekyler (molekylvikt på 300 till 12 000 Da) som misstänks orsaka olika uremiska komplikationer som amyloidos och neuropati. Dialystekniken har därför optimerats så att relativt stora molekyler avlägsnas, men dialysfiltret skiljer inte på önskade och oönskade ämnen. I motsats till den fungerande njuren finns det alltså en risk att ta bort viktiga molekyler inklusive hormoner, som är avgörande för att upprätthålla en normal glukosmetabolism.

Insulin, glukagon och inkretinhormonerna GLP-1 och GIP är alla peptider med en molekylvikt på 3300 till 5800 Da. Det betyder att de teoretiskt sett har en storlek där de kan tas bort under hemodialys med så kallade högflödesfilter och genom hemodiafiltrering, vilka båda är vanliga vårdstandarder för patienter med ESRD. Det har visat sig att insulin avlägsnas i betydande mängder vid en hemodialys, men det beror troligen på adsorption till filtret och inte på filtrering. Huruvida glukagon och inkretinhormonerna elimineras genom högeffektiv hemodialys och hemodiafiltrering undersöks aldrig. Tidigare studier har främst observerat oförändrade glukagon- och GIP-koncentrationer i blodet efter konventionell hemodialys. En studie visade en 30% minskning av GIP-koncentrationen efter hemodialys, men den upptäckta förändringen återspeglar troligen förändrad metabolism på grund av behandlingen eftersom dialystekniken vid den tiden var för ineffektiv för att ta bort peptider signifikant. Analyser för analys av inkretinhormoner har också blivit betydligt mer specifika och skiljer nu mellan de aktiva hormonerna och deras inaktiva intermediära metaboliter.

Under de senaste åren har det skett en växande utveckling av läkemedel som ökar de endogent producerade inkretinhormonerna. Linagliptin, som lanserades 2011, är det enda som är godkänt för patienter med ESRD eftersom det inte elimineras renalt och därför inte kräver någon dosändring. Elimineringen av inkretinhormoner hos dialyspatienter studeras dock sparsamt både under och mellan dialysbehandlingarna.

Denna studie kommer att fastställa effekten av högeffektiv dialysbehandling på ett antal hormoner som reglerar blodsockret. Betydande eliminering av dessa hormoner under dialys kan ha terapeutiska konsekvenser för behandlingen av dialyspatienter med inkretinbaserade terapier.

SYFTE MED STUDIEN

Syftet med denna studie är att fastställa om flera blodsockerreglerande hormoner och deras metaboliter avlägsnas under hemodialys och hemodiafiltrering hos patienter med dialysberoende njurinsufficiens. Hypotesen är att dialysbehandlingen resulterar i ett betydande avlägsnande, och därigenom minskar plasmakoncentrationen av varje hormon.

METODER

10 patienter med ESRD som genomgår antingen kronisk hemodialys eller kronisk hemodiafiltrering kommer att inkluderas. Studien kommer att genomföras på två separata dagar som är planerade två dagar efter deras tidigare dialys. Under de två studiedagarna kommer varje deltagare att behandlas med en 4 timmars hemodialys eller hemodiafiltrering. Förutom dialysmodaliteten (hemodialys och hemodiafiltrering) kommer de två studiedagarna att vara lika.

Deltagaren kommer att undersökas på morgonen i 10 timmars fastande tillstånd (inklusive rökning) utan alkoholkonsumtion under de senaste 24 timmarna och ansträngande fysisk aktivitet under de senaste 2 timmarna. Vikt, längd, blodtryck och puls kommer att mätas och dialystillgången förbereds. Ett första blodprov kommer att analyseras omedelbart för natrium, bikarbonat och joniserat kalcium och dialysatet i dialysatorn kommer att justeras för att matcha de uppmätta koncentrationerna så nära som möjligt. Ultrafiltreringen kommer att ställas in efter patientens torrvikt och inga natrium- eller ultrafiltreringsprofiler kommer att tillåtas. Blodflödet kommer att hållas konstant och inte överstiga hälften av flödet av arteriovenös fistel.

Varje deltagare vid varje studiedag kommer att få dialysen fastande i en timme, varefter en standardiserad flytande måltid med 1,5 mg paracetamol tillsatt kommer att administreras.

Under dialysen kommer blodprover att mätas upprepade gånger och analyseras för insulin, glukagon, GLP-1 och GIP. Blodprover kommer att tas både före och efter dialysfiltret för att beräkna clearance och prover från det använda dialysatet samlas in för att bestämma mängden adsorption av hormonerna till dialysfiltret.

Deltagarna genomgår en valfri tredje undersökningsdag och får det standardiserade måltidstestet utan dialys. Blodprover tas med samma tidsintervall som under undersökningsdagarna med dialys.