Metabolismo del glucosio durante l'emodialisi

SFONDO

Il metabolismo del glucosio disturbato è una caratteristica comune dei pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD). Inoltre, la prevalenza del diabete mellito nella popolazione ESRD è elevata, determinando un marcato aumento della morbilità e della mortalità. Diversi ormoni responsabili di una glicemia stabile tra cui insulina, glucagone e gli ormoni insulinotropici gastrointestinali Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) e Glucose-dependent Insulinotropic Peptide (GIP) sono elevati e disregolati nei pazienti con ESRD. I farmaci antidiabetici di nuova concezione come gli inibitori della dipeptidil peptidasi-4 (inibitori della DPP-4) aumentano le concentrazioni di questi ormoni rendendo difficile prevedere l'effetto di questi trattamenti nei pazienti con ESRD.

Nel corso della storia dell'emodialisi il trattamento è stato affinato per aumentare la rimozione delle varie sostanze che si accumulano quando la funzionalità renale diminuisce. L'attenzione si è concentrata principalmente sulla rimozione di molecole più piccole come la creatinina e l'urea, ma negli ultimi decenni l'attenzione si è spostata su molecole di medie dimensioni (peso molecolare da 300 a 12.000 Da) che sono sospettate di causare varie complicazioni uremiche come l'amiloidosi e neuropatia. La tecnica di dialisi è stata quindi ottimizzata in modo tale da rimuovere molecole relativamente grandi, ma il filtro di dialisi non distingue tra sostanze desiderate e indesiderate. Pertanto, contrariamente al funzionamento del rene, esiste il rischio di rimuovere importanti molecole tra cui gli ormoni, che sono essenziali per mantenere un normale metabolismo del glucosio.

L'insulina, il glucagone e gli ormoni incretinici, GLP-1 e GIP sono tutti peptidi con un peso molecolare compreso tra 3300 e 5800 Da. Ciò significa che teoricamente hanno una dimensione tale da poter essere rimossi in emodialisi con i cosiddetti filtri ad alto flusso e mediante emodiafiltrazione, entrambi standard di cura comuni per i pazienti con ESRD. È stato dimostrato che l'insulina viene rimossa in quantità significative durante un'emodialisi, ma ciò è probabilmente dovuto all'adsorbimento sul filtro e non alla filtrazione. Non è mai stato studiato se il glucagone e gli ormoni incretinici vengano eliminati mediante emodialisi altamente efficace ed emodiafiltrazione. Precedenti studi hanno principalmente osservato concentrazioni di glucagone e GIP invariate nel sangue dopo l'emodialisi convenzionale. Uno studio ha mostrato una diminuzione del 30% della concentrazione di GIP dopo l'emodialisi, ma il cambiamento rilevato probabilmente riflette un metabolismo alterato dovuto al trattamento poiché la tecnica di dialisi all'epoca era troppo inefficiente per rimuovere i peptidi in modo significativo. Anche i test per l'analisi degli ormoni incretinici sono diventati notevolmente più specifici e ora distinguono tra gli ormoni attivi ei loro metaboliti intermedi inattivi.

Negli ultimi anni c'è stato un crescente sviluppo di farmaci che aumentano gli ormoni incretinici prodotti endogeni. Linagliptin, lanciato nel 2011, è l'unico approvato per i pazienti con malattia renale all'ultimo stadio poiché non viene eliminato per via renale e quindi non richiede un cambiamento del dosaggio. Tuttavia, l'eliminazione degli ormoni incretinici nei pazienti in dialisi è studiata con parsimonia sia durante che tra i trattamenti dialitici.

Questo studio determinerà l'effetto di un trattamento dialitico altamente efficiente su una serie di ormoni che regolano la glicemia. Una significativa eliminazione di questi ormoni durante la dialisi può avere implicazioni terapeutiche per il trattamento dei pazienti in dialisi con terapie a base di incretine.

SCOPO DELLO STUDIO

Lo scopo di questo studio è determinare se diversi ormoni regolatori della glicemia e i loro metaboliti vengono rimossi durante l'emodialisi e l'emodiafiltrazione in pazienti con insufficienza renale dialisi-dipendente. L'ipotesi è che il trattamento dialitico determini una rimozione significativa, riducendo così la concentrazione plasmatica di ciascun ormone.

METODI

Saranno inclusi 10 pazienti con ESRD sottoposti a emodialisi cronica o emodiafiltrazione cronica. Lo studio sarà condotto in due giorni separati, pianificati due giorni dopo la loro precedente dialisi. Nei due giorni di studio ogni partecipante sarà trattato con un'emodialisi o emodiafiltrazione di 4 ore. Oltre alle modalità dialitiche (emodialisi ed emodiafiltrazione) le due giornate di studio saranno omogenee.

Il partecipante verrà esaminato al mattino in uno stato di digiuno di 10 ore (compreso il fumo) senza alcun consumo di alcol nelle ultime 24 ore e attività fisica intensa nelle ultime 2 ore. Verranno misurati peso, altezza, pressione sanguigna e polso e verrà preparato l'accesso per la dialisi. Un campione di sangue iniziale verrà analizzato immediatamente per sodio, bicarbonato e calcio ionizzato e il dializzato del dializzatore verrà regolato per corrispondere il più vicino possibile alle concentrazioni misurate. L'ultrafiltrazione verrà impostata in base al peso secco del paziente e non saranno consentiti profili di sodio o di ultrafiltrazione. Il flusso sanguigno sarà mantenuto costante non superando la metà del flusso della fistola artero-venosa.

Ogni partecipante ad ogni giornata di studio riceverà la dialisi a digiuno per un'ora dopo la quale verrà somministrato un pasto liquido standardizzato con 1,5 mg di paracetamolo aggiunto.

Durante la dialisi i campioni di sangue saranno misurati ripetutamente e analizzati per insulina, glucagone, GLP-1 e GIP. Verranno prelevati campioni di sangue sia prima che dopo il filtro di dialisi per calcolare la clearance e verranno raccolti campioni dal dialisato esaurito per determinare la quantità di adsorbimento degli ormoni al filtro di dialisi.

I partecipanti si sottopongono a un terzo giorno di esame facoltativo ricevendo il test del pasto standardizzato senza dialisi. I campioni di sangue vengono raccolti agli stessi intervalli di tempo dei giorni di esame con dialisi.