Glukosestoffwechsel während der Hämodialyse

HINTERGRUND

Ein gestörter Glukosestoffwechsel ist ein häufiges Merkmal von Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD). Darüber hinaus ist die Prävalenz von Diabetes mellitus in der ESRD-Population hoch, was zu einer deutlich erhöhten Morbidität und Mortalität führt. Mehrere Hormone, die für einen stabilen Blutzucker verantwortlich sind, darunter Insulin, Glucagon und die gastrointestinalen insulinotropen Hormone Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) und Glucose-dependent Insulinotropic Peptide (GIP), sind bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz erhöht und fehlreguliert. Neu entwickelte Antidiabetika wie die Dipeptidyl-Peptidase-4-Hemmer (DPP-4-Hemmer) erhöhen die Konzentration dieser Hormone, wodurch die Wirkung dieser Behandlungen bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz schwer vorherzusagen ist.

Im Laufe der Geschichte der Hämodialyse wurde die Behandlung verfeinert, um die Entfernung verschiedener Substanzen zu verbessern, die sich bei nachlassender Nierenfunktion ansammeln. Der Fokus lag in erster Linie auf der Entfernung kleinerer Moleküle wie Kreatinin und Harnstoff, doch in den letzten Jahrzehnten hat sich der Schwerpunkt auf mittelgroße Moleküle (Molekulargewicht von 300 bis 12.000 Da) verlagert, die im Verdacht stehen, verschiedene urämische Komplikationen wie Amyloidose zu verursachen und Neuropathie. Daher wurde die Dialysetechnik so optimiert, dass relativ große Moleküle entfernt werden, der Dialysefilter jedoch nicht zwischen gewünschten und unerwünschten Substanzen unterscheidet. Im Gegensatz zur funktionierenden Niere besteht somit die Gefahr, dass wichtige Moleküle, darunter Hormone, entfernt werden, die für die Aufrechterhaltung eines normalen Glukosestoffwechsels unerlässlich sind.

Insulin, Glucagon und die Inkretinhormone GLP-1 und GIP sind allesamt Peptide mit einem Molekulargewicht von 3300 bis 5800 Da. Das bedeutet, dass sie theoretisch eine Größe haben, bei der sie durch Hämodialyse mit sogenannten Hochflussfiltern und durch Hämodiafiltration entfernt werden können, beides gängige Behandlungsstandards für Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz. Es hat sich gezeigt, dass während einer Hämodialyse erhebliche Mengen Insulin entfernt werden. Dies ist jedoch wahrscheinlich auf die Adsorption am Filter und nicht auf die Filtration zurückzuführen. Ob Glucagon und die Inkretinhormone durch hochwirksame Hämodialyse und Hämodiafiltration eliminiert werden, wird nie untersucht. Frühere Studien haben vor allem unveränderte Glucagon- und GIP-Konzentrationen im Blut nach konventioneller Hämodialyse beobachtet. Eine Studie zeigte eine 30-prozentige Abnahme der GIP-Konzentration nach der Hämodialyse, aber die festgestellte Veränderung spiegelt wahrscheinlich einen veränderten Stoffwechsel aufgrund der Behandlung wider, da die damalige Dialysetechnik zu ineffizient war, um Peptide signifikant zu entfernen. Auch Tests zur Analyse von Inkretinhormonen sind deutlich spezifischer geworden und unterscheiden nun zwischen den aktiven Hormonen und ihren inaktiven Zwischenmetaboliten.

In den letzten Jahren gab es eine zunehmende Entwicklung von Medikamenten, die die endogen produzierten Inkretinhormone erhöhen. Linagliptin wurde 2011 auf den Markt gebracht und ist das einzige Medikament, das für Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz zugelassen ist, da es nicht renal ausgeschieden wird und daher keine Änderung der Dosierung erforderlich ist. Allerdings wird die Ausscheidung von Inkretinhormonen bei Dialysepatienten sowohl während als auch zwischen Dialysebehandlungen nur spärlich untersucht.

Diese Studie wird die Wirkung einer hocheffizienten Dialysebehandlung auf eine Reihe von Hormonen bestimmen, die den Blutzucker regulieren. Eine erhebliche Ausscheidung dieser Hormone während der Dialyse kann therapeutische Auswirkungen auf die Behandlung von Dialysepatienten mit inkretinbasierten Therapien haben.

ZWECK DER STUDIE

Der Zweck dieser Studie besteht darin, festzustellen, ob mehrere blutzuckerregulierende Hormone und ihre Metaboliten werden während der Hämodialyse und Hämodiafiltration bei Patienten mit dialyseabhängiger Niereninsuffizienz entfernt. Die Hypothese ist, dass die Dialysebehandlung zu einer erheblichen Entfernung führt und dadurch die Plasmakonzentration jedes Hormons verringert.

METHODEN

10 Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die sich entweder einer chronischen Hämodialyse oder einer chronischen Hämodiafiltration unterziehen, werden eingeschlossen. Die Studie wird an zwei separaten Tagen durchgeführt, die zwei Tage nach der vorherigen Dialyse geplant sind. An den beiden Studientagen wird jeder Teilnehmer mit einer 4-stündigen Hämodialyse oder Hämodiafiltration behandelt. Abgesehen von der Dialysemodalität (Hämodialyse und Hämodiafiltration) werden die beiden Studientage gleich sein.

Der Teilnehmer wird morgens in einem 10-stündigen nüchternen Zustand (einschließlich Rauchen) ohne Alkoholkonsum innerhalb der letzten 24 Stunden und anstrengender körperlicher Aktivität innerhalb der letzten 2 Stunden untersucht. Gewicht, Größe, Blutdruck und Puls werden gemessen und der Dialysezugang vorbereitet. Eine erste Blutprobe wird sofort auf Natrium, Bikarbonat und ionisiertes Kalzium analysiert und das Dialysat des Dialysators so angepasst, dass es den gemessenen Konzentrationen möglichst nahe kommt. Die Ultrafiltration wird entsprechend dem Trockengewicht des Patienten eingestellt und es sind keine Natrium- oder Ultrafiltrationsprofile zulässig. Der Blutfluss wird konstant gehalten und darf nicht mehr als die Hälfte des Flusses der arteriovenösen Fistel betragen.

Jeder Teilnehmer erhält an jedem Studientag eine einstündige Dialysekarenz, danach wird eine standardisierte flüssige Mahlzeit mit zusätzlich 1,5 mg Paracetamol verabreicht.

Während der Dialyse werden Blutproben wiederholt gemessen und auf Insulin, Glucagon, GLP-1 und GIP analysiert. Sowohl vor als auch nach dem Dialysefilter werden Blutproben entnommen, um die Clearance zu berechnen, und es werden Proben aus dem verbrauchten Dialysat gesammelt, um das Ausmaß der Adsorption der Hormone am Dialysefilter zu bestimmen.

Die Teilnehmer absolvieren einen optionalen dritten Untersuchungstag und erhalten den standardisierten Mahlzeitentest ohne Dialyse. Die Blutentnahme erfolgt in den gleichen Zeitabständen wie an den Untersuchungstagen mit Dialyse.