Metabolismus glukózy během hemodialýzy

POZADÍ

Narušený metabolismus glukózy je běžným rysem pacientů s terminálním onemocněním ledvin (ESRD). Kromě toho je prevalence diabetes mellitus v populaci ESRD vysoká, což vede k výraznému zvýšení morbidity a mortality. Několik hormonů odpovědných za stabilní hladinu glukózy v krvi, včetně inzulínu, glukagonu a gastrointestinálních inzulinotropních hormonů Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) a Glucose-dependent Insulinotropic Peptide (GIP) je u pacientů s ESRD zvýšeno a dysregulováno. Nově vyvinuté antidiabetické léky, jako jsou inhibitory dipeptidylpeptidázy-4 (inhibitory DPP-4), zvyšují koncentrace těchto hormonů, což ztěžuje předvídatelnost účinku těchto léčeb u pacientů s ESRD.

Během historie hemodialýzy byla léčba zdokonalována, aby se zvýšilo odstraňování různých látek, které se hromadí při poklesu funkce ledvin. Primárně bylo zaměřeno na odstranění menších molekul, jako je kreatinin a močovina, ale v posledních desetiletích se pozornost přesunula na středně velké molekuly (molekulová hmotnost 300 až 12 000 Da), které jsou podezřelé z toho, že způsobují různé uremické komplikace, jako je amyloidóza. a neuropatie. Dialyzační technika byla proto optimalizována tak, že jsou odstraněny relativně velké molekuly, ale dialyzační filtr nerozlišuje mezi chtěnými a nežádoucími látkami. Na rozdíl od fungující ledviny tedy existuje riziko odstranění důležitých molekul včetně hormonů, které jsou nezbytné pro udržení normálního metabolismu glukózy.

Inzulin, glukagon a inkretinové hormony, GLP-1 a GIP jsou všechny peptidy s molekulovou hmotností 3300 až 5800 Da. To znamená, že teoreticky mají velikost, kdy je lze odstranit hemodialýzou pomocí tzv. vysokoprůtokových filtrů a hemodiafiltrací, což jsou oba běžné standardy péče o pacienty s ESRD. Bylo prokázáno, že během hemodialýzy je inzulín odstraňován ve významných množstvích, ale to je pravděpodobně způsobeno adsorpcí na filtr a ne filtrací. Zda jsou glukagon a inkretinové hormony eliminovány vysoce účinnou hemodialýzou a hemodiafiltrací, nebylo nikdy zkoumáno. Předchozí studie primárně pozorovaly nezměněné koncentrace glukagonu a GIP v krvi po konvenční hemodialýze. Jedna studie ukázala 30% pokles koncentrace GIP po hemodialýze, ale zjištěná změna pravděpodobně odráží změněný metabolismus v důsledku léčby, protože dialyzační technika v té době byla příliš neefektivní na to, aby významně odstranila peptidy. Testy pro analýzu inkretinových hormonů se také staly podstatně specifičtějšími a nyní rozlišují mezi aktivními hormony a jejich neaktivními intermediárními metabolity.

V posledních letech došlo k rostoucímu vývoji léků, které zvyšují endogenní produkované inkretinové hormony. Linagliptin, uvedený na trh v roce 2011, je jediný, který je schválen pro pacienty s ESRD, protože není vylučován ledvinami, a proto nevyžaduje změnu dávkování. Eliminace inkretinových hormonů u dialyzovaných pacientů je však málo studována jak během dialýzy, tak mezi nimi.

Tato studie určí účinek vysoce účinné dialyzační léčby na řadu hormonů regulujících hladinu glukózy v krvi. Významná eliminace těchto hormonů během dialýzy může mít terapeutické důsledky pro léčbu dialyzovaných pacientů pomocí inkretinových terapií.

ÚČEL STUDIA

Účelem této studie je zjistit, zda je několik hormonů regulujících hladinu glukózy v krvi a jejich metabolitů odstraněno během hemodialýzy a hemodiafiltrace u pacientů s renální insuficiencí závislou na dialýze. Hypotézou je, že dialýza vede k významnému odstranění, čímž se sníží plazmatická koncentrace každého hormonu.

METODY

Bude zahrnuto 10 pacientů s ESRD podstupujících buď chronickou hemodialýzu nebo chronickou hemodiafiltraci. Studie bude provedena ve dvou oddělených dnech, které jsou plánovány dva dny po jejich předchozí dialýze. Ve dvou dnech studie bude každý účastník léčen 4hodinovou hemodialýzou nebo hemodiafiltrací. Kromě dialyzační modality (hemodialýza a hemodiafiltrace) budou dva studijní dny podobné.

Účastník bude ráno vyšetřen v 10hodinovém stavu nalačno (včetně kouření) bez požití alkoholu v posledních 24 hodinách a namáhavé fyzické aktivity v posledních 2 hodinách. Změří se hmotnost, výška, krevní tlak a puls a připraví se přístup k dialýze. Počáteční vzorek krve bude okamžitě analyzován na sodík, hydrogenuhličitan a ionizovaný vápník a dialyzát dialyzátoru bude upraven tak, aby co nejvíce odpovídal naměřeným koncentracím. Ultrafiltrace bude nastavena podle suché hmotnosti pacienta a nebudou povoleny žádné sodíkové nebo ultrafiltrační profily. Průtok krve bude udržován konstantní nepřesahující polovinu průtoku arteriovenózní píštěle.

Každý účastník v každý den studie dostane dialýzu nalačno po dobu jedné hodiny, po které bude podáváno standardizované tekuté jídlo s přidaným 1,5 mg paracetamolu.

Během dialýzy budou vzorky krve opakovaně měřeny a analyzovány na inzulín, glukagon, GLP-1 a GIP. Vzorky krve budou odebrány před i za dialyzačním filtrem pro výpočet clearance a vzorky z vyčerpaného dialyzátu se odeberou pro stanovení množství adsorpce hormonů do dialyzačního filtru.

Účastníci absolvují nepovinný třetí den vyšetření a obdrží standardizovaný test jídla bez dialýzy. Vzorky krve se odebírají ve stejných časových intervalech jako během vyšetřovacích dnů s dialýzou.