Glucosemetabolisme tijdens hemodialyse

ACHTERGROND

Een verstoord glucosemetabolisme is een veelvoorkomend kenmerk van patiënten met eindstadium nierziekte (ESRD). Bovendien is de prevalentie van diabetes mellitus in de ESRD-populatie hoog, wat resulteert in een duidelijk verhoogde morbiditeit en mortaliteit. Verschillende hormonen die verantwoordelijk zijn voor een stabiele bloedglucose, waaronder insuline, glucagon en de gastro-intestinale insulinotrope hormonen Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) en Glucose-dependent Insulinotropic Peptide (GIP) zijn verhoogd en ontregeld bij patiënten met ESRD. Nieuw ontwikkelde antidiabetica zoals de dipeptidylpeptidase-4-remmers (DPP-4-remmers) verhogen de concentraties van deze hormonen, waardoor het effect van deze behandelingen moeilijk te voorspellen is bij patiënten met ESRD.

Tijdens de geschiedenis van hemodialyse is de behandeling verfijnd om de verwijdering van de verschillende stoffen die zich ophopen wanneer de nierfunctie achteruitgaat, te vergroten. De focus lag primair op het verwijderen van kleinere moleculen zoals creatinine en ureum, maar de afgelopen decennia is de focus verschoven naar middelgrote moleculen (molecuulgewicht van 300 tot 12.000 Da) waarvan wordt vermoed dat ze verschillende uremische complicaties veroorzaken, zoals amyloïdose en neuropathie. De dialysetechniek is daarom zo geoptimaliseerd dat relatief grote moleculen worden verwijderd, maar het dialysefilter maakt geen onderscheid tussen gewenste en ongewenste stoffen. In tegenstelling tot de functionerende nier bestaat er dus een risico op het verwijderen van belangrijke moleculen, waaronder hormonen, die essentieel zijn voor het behoud van een normaal glucosemetabolisme.

Insuline, glucagon en de incretinehormonen, GLP-1 en GIP zijn allemaal peptiden met een molecuulgewicht van 3300 tot 5800 Da. Dit betekent dat ze theoretisch een grootte hebben waarbij ze kunnen worden verwijderd onder hemodialyse met zogenaamde high-flux-filters en door hemodiafiltratie, die beide gebruikelijke zorgstandaarden zijn voor patiënten met ESRD. Het is aangetoond dat insuline in aanzienlijke hoeveelheden wordt verwijderd tijdens een hemodialyse, maar dit is waarschijnlijk te wijten aan adsorptie aan het filter en niet aan filtratie. Of glucagon en de incretinehormonen worden geëlimineerd door zeer effectieve hemodialyse en hemodiafiltratie, is nooit onderzocht. Eerdere studies hebben voornamelijk onveranderde glucagon- en GIP-concentraties in het bloed waargenomen na conventionele hemodialyse. Eén studie toonde een afname van de GIP-concentratie met 30% na hemodialyse, maar de gedetecteerde verandering weerspiegelt waarschijnlijk een veranderd metabolisme als gevolg van de behandeling, aangezien de dialysetechniek op dat moment te inefficiënt was om peptiden significant te verwijderen. Assays voor de analyse van incretinehormonen zijn ook aanzienlijk specifieker geworden en maken nu onderscheid tussen de actieve hormonen en hun inactieve intermediaire metabolieten.

In de afgelopen jaren is er een groeiende ontwikkeling geweest van geneesmiddelen die de endogeen geproduceerde incretinehormonen verhogen. Linagliptine, gelanceerd in 2011, is de enige die is goedgekeurd voor patiënten met ESRD, aangezien het niet door de nieren wordt geklaard en er daarom geen dosisverandering nodig is. De eliminatie van incretinehormonen bij dialysepatiënten wordt echter spaarzaam bestudeerd, zowel tijdens als tussen dialysebehandelingen.

Deze studie zal het effect bepalen van een zeer efficiënte dialysebehandeling op een aantal hormonen die de bloedglucose reguleren. Aanzienlijke eliminatie van deze hormonen tijdens dialyse kan therapeutische implicaties hebben voor de behandeling van dialysepatiënten met op incretine gebaseerde therapieën.

DOEL VAN DE STUDIE

Het doel van deze studie is om te bepalen of verschillende bloedglucoseregulerende hormonen en hun metabolieten worden verwijderd tijdens hemodialyse en hemodiafiltratie bij patiënten met dialyse-afhankelijke nierinsufficiëntie. De hypothese is dat de dialysebehandeling resulteert in een significante verwijdering, waardoor de plasmaconcentratie van elk hormoon wordt verlaagd.

METHODEN

10 patiënten met ESRD die chronische hemodialyse of chronische hemodiafiltratie ondergaan, zullen worden opgenomen. De studie zal worden uitgevoerd op twee afzonderlijke dagen die twee dagen na hun vorige dialyse zijn gepland. Op de twee studiedagen wordt elke deelnemer behandeld met een hemodialyse of hemodiafiltratie van 4 uur. Naast de dialysemodaliteit (hemodialyse en hemodiafiltratie) zijn de twee studiedagen gelijk.

De deelnemer wordt 's ochtends onderzocht in een nuchtere toestand van 10 uur (inclusief roken) zonder alcoholgebruik in de afgelopen 24 uur en zware fysieke activiteit in de afgelopen 2 uur. Gewicht, lengte, bloeddruk en pols worden gemeten en de dialysetoegang wordt voorbereid. Een eerste bloedmonster wordt onmiddellijk geanalyseerd op natrium, bicarbonaat en geïoniseerd calcium en het dialysaat van de dialysator wordt aangepast om de gemeten concentraties zo goed mogelijk te benaderen. De ultrafiltratie wordt ingesteld op basis van het drooggewicht van de patiënt en er zijn geen natrium- of ultrafiltratieprofielen toegestaan. De bloedstroom zal constant worden gehouden, niet meer dan de helft van de stroom van de arterioveneuze fistel.

Elke deelnemer krijgt op elke studiedag de dialyse één uur nuchter, waarna een gestandaardiseerde vloeibare maaltijd met 1,5 mg paracetamol wordt toegediend.

Tijdens de dialyse worden bloedmonsters herhaaldelijk gemeten en geanalyseerd op insuline, glucagon, GLP-1 en GIP. Zowel voor als na het dialysefilter worden bloedmonsters afgenomen om de klaring te berekenen en monsters van het verbruikte dialysaat worden verzameld om de mate van adsorptie van de hormonen aan het dialysefilter te bepalen.

Deelnemers ondergaan een optionele derde onderzoeksdag en krijgen de gestandaardiseerde maaltijdtest zonder dialyse. Bloedmonsters worden genomen op dezelfde tijdsintervallen als tijdens de onderzoeksdagen met dialyse.