Vaginale betennelsesmarkører hos postmenopausale kvinner med og uten symptomer på vaginal betennelse

Bakgrunn

Vulvovaginal irritasjon er en hyppig klage blant postmenopausale kvinner som ikke er på hormonbehandling. Vanlige symptomer inkluderer kløe. Pasienter beskriver irritasjonen å være lik den ved vulvovaginal candidiasis i løpet av deres reproduktive år. Klinisk bedring sees med østrogenbehandling. De fleste klinikere tilskriver symptomene til vaginal tørrhet sekundært til østrogenmangel. Imidlertid er den underliggende patofysiologien til denne kliniske enheten ikke godt definert. Siden cytokiner har vist seg å spille en betydelig rolle i patogenesen av infeksiøs vaginitt, og det er bevis som tyder på at østrogen påvirker cytokinproduksjonen, postulerer vi at østrogenmangel forårsaker en forstyrrelse i det vaginale cytokinmiljøet som ligner på smittsom vulvovaginitt.

Studier som undersøker patogenesen av bakteriell vaginose, vulvovaginal candidiasis og vestibulitt har identifisert endringer i nivået av antistoffer og cytokiner i skjeden under disse prosessene. Donders og medarbeidere utførte en studie som så på sammenhengen mellom forstyrrelse av laktobacillær flora, vaginal pH, interleukin 1beta (IL-1b) og interleukin 8 (IL-8). Menopausale kvinner ble ekskludert fra denne studien. Vaginale pH-, IL-8- og IL-1β-konsentrasjoner økte lineært med reduserte laktobaciller med 4 til 10 ganger. IL-1β-konsentrasjonen var nærmest relatert til synkende laktobaciller, og IL-8-konsentrasjonen var nærmest relatert til positive kulturresultater. Regúlez, Garcia Fernández og medarbeider utførte en studie for å korrelere symptomene på vulvovaginal candidiasis med vaginale IgE-nivåer. Pasienter som har klinisk åpenbar vulvovaginal candidiasis med klassisk symptomatologi, uavhengig av om gjær eller myceli er identifisert i fersk utstryk eller kultur, hadde høyere IgE-nivåer i skjeden enn asymptomatiske bærere eller uinfiserte kontroller. Denne variasjonen av vertsrespons har blitt foreslått som en av mekanismene til at bare noen kvinner med vulvovaginal candidiasis opplever symptomer. Dette konseptet med en ubalanse mellom TH1 til TH2-cellereaktivitet med preferanse til sistnevnte ble videre foreslått av Puccitti, Romani og Bistoni. I motsetning til funnene fra Regúlez, Garcia Fernández og medarbeidere, studerte Fidel, Ginsburg og medarbeidere den vaginalassosierte immuniteten hos kvinner med tilbakevendende vulvovaginal candidiasis og fant at Th-1-typeresponsen er økt. Dette området er absolutt kontroversielt og krever ytterligere undersøkelser. Siden IL-6 har blitt foreslått som et av cytokinene involvert i Th-2 eller hypersensitivitetsrespons av umiddelbar type, vil det være av interesse å studere om nivået er økt for pasienter med symptomatologi. Foster og Hasday sammenlignet nivåene av IL-1b og tumornekrosefaktor-alfa (TNF-a) i perineal biopsi mellom kvinner med vulvar vestibulitt og smertefrie personer, og fant en økning i begge cytokiner i de førstnevnte tilfellene.

Østrogen har vist seg å påvirke cytokinaktiviteten i reproduksjonskanalen. García-Velasco og Arici publiserte en oversiktsartikkel om kjemokiner og menneskelig reproduksjon. I artikkelen ble den kliniske relevansen av kjemokiner i normale menneskelige reproduktive hendelser som eggløsning, menstruasjon og implantasjon oppsummert. Det var imidlertid lite informasjon om deres relevans i vaginal fysiologi. Dette stemmer overens med lite informasjon om emnet vaginal fysiologi i litteraturen. En studie av Franklin og Kutteh på variasjonen av immunoglobuliner og cytokiner i livmorhalsslim hos tolv kvinner på orale prevensjonsmidler (OCs), og femten naturlig syklende kvinner viste en klar påvirkning av eksogene og endogene hormoner på nivåene deres. Cervikal IgA- og IL-1b-nivåer hos kvinner som tok Ortho Novum 777® gikk parallelt med den økende dosen av oralt noretindron, og nivåene sank etter seponering av p-pillen. Cervikal IL-1b og IL-10 nådde begge toppen rett før eggløsning i naturlige sykluser. Nivåer av livmorhalsslim IL-1b ble funnet å korrelere direkte med endringer i østrogennivå i løpet av en naturlig syklus. Vaginale cytokinnivåer ble ikke undersøkt i studien. Al-Harth og medarbeidere målte cervicovaginal IL-1b, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, interferon-gamma (INF-gamma), transformerende vekstfaktor-beta (TGF-b), tumornekrosefaktor-alfa (TNF-a), makrofag-inflammatorisk protein-1alfa (MIP-1a) og TNG-reseptor II (TNFR II) under follikkelfasen og lutealfasen av eggløsningssyklusen til seks premenopausale kvinner. Cervicovaginal IL-1b og IL-6 ble funnet å variere i nivå gjennom eggløsningssyklusen. Både IL-1b og IL-6 var 5 ganger høyere i follikkelfasen enn i lutealfasen. Andre cervicovaginale cytokinnivåer ble ikke endret mellom de to fasene. Plasma IL-8-nivået var høyere i follikkelfasen enn i lutealfasen. Etterforskernes hypotese er at postmenopausal østrogenmangel forårsaker endringer i cytokinnivåer i skjeden tilsvarende det man finner ved vaginal candidiasis og bakteriell vaginose. En vanlig cytokinetiologi vil forklare likheten mellom symptomatologien til infeksiøs vaginitt og postmenopausal vaginal irritasjon.

Upubliserte foreløpige data fra en studie utført på premenopausale kvinner av Ballagh i det samarbeidende Howard og Georgeanna Jones Institute for Reproductive Medicine, Department of Obstetrics and Gynecology, Eastern Virginia Medical School, Norfolk, Virginia, USA, har vist at gjennomsnittsnivåene av vaginal IL-1b og IL-8, målt ved ELISA, er høyere i lutealfasen enn follikulærfasen hos kvinner som sykler naturlig. Mediannivået av IL-1b er høyere i lutealfasen enn follikulærfasen, men det for IL-8 er høyere i follikkelfasen enn lutealfasen. Disse resultatene viser at vaginalt interleukinmiljø varierer gjennom menstruasjonssyklusen til en annen. Kvinner på p-piller har økte gjennomsnittlige nivåer av både vaginal IL-1b og IL-8 sammenlignet med naturlig syklende kvinner. Disse dataene, selv om de er foreløpige, støtter teorien om at steroidhormon kan spille en rolle i reguleringen av vaginale cytokinnivåer.

Objektiv

Hovedmålet med denne pilotstudien er å bestemme sammenhengen mellom postmenopausale vulvovaginale irritative symptomer med vaginale interleukinnivåer. Cytokiner som skal evalueres i vaginal skylling vil inkludere IL-1β, IL-6, IL-8 og TNF-α. Plasma-interleukinnivåer vil bli vurdert samtidig og sammenlignet med vaginale nivåer for å sikre at de oppnådde vaginale nivåene ikke er et resultat av kontaminering med plasmatransudat. Denne studien antas å være grunnlaget for en fremtidig randomisert kontrollert studie som involverer behandling av symptomatiske kvinner i overgangsalderen for å undersøke om oppløsningen av symptomene med f.eks. østrogen- og DHEA-behandling er assosiert med en reduksjon i interleukinnivåene.

Metoder

Screeningundersøkelser (besøk 1):

Anamnese og fysisk undersøkelse Vaginal pH, KOH prep, whiff test og våt prep for Trichomonas vaginalis Cervikal prøve for Neisseria gonorrhea & Chlamydia trachomatis assay

Påmeldingsundersøkelser (besøk 2):

1. Vaginal pH
2. Vaginalt utstryk for Nugent-score og modningsindeks
3. Vaginal våt forberedelse for Trichomonas vaginalis
4. Vaginal KOH prep og whiff test
5. Spekulumundersøkelse og vaginal skylling
6. Leukocytttellinger i vaginale prøver
7. ELISA for serum IL-1b, IL-6, IL-8, TNF-a, IgE og østradiol
8. ELISA for IL-1b, IL-6, IL-8 TNF-a og IgE i vaginale skylleprøver