Vaginale ontstekingsmarkers bij postmenopauzale vrouwen met en zonder symptomen van vaginale ontsteking

Achtergrond

Vulvovaginale irritatie is een veel voorkomende klacht bij postmenopauzale vrouwen die geen hormoontherapie ondergaan. Veel voorkomende symptomen zijn jeuk. Patiënten beschrijven de irritatie als vergelijkbaar met die van vulvovaginale candidiasis tijdens hun reproductieve jaren. Klinische verbetering wordt gezien met oestrogeentherapie. De meeste clinici schrijven de symptomen toe aan vaginale droogheid secundair aan oestrogeendeficiëntie. De onderliggende pathofysiologie van deze klinische entiteit is echter niet goed gedefinieerd. Aangezien is aangetoond dat cytokines een belangrijke rol spelen in de pathogenese van infectieuze vaginitis, en er aanwijzingen zijn dat oestrogeen de cytokineproductie beïnvloedt, veronderstellen we dat oestrogeendeficiëntie een verstoring veroorzaakt in de vaginale cytokine-omgeving vergelijkbaar met die van infectieuze vulvovaginitis.

Studies die de pathogenese van bacteriële vaginose, vulvovaginale candidiasis en vestibulitis onderzoeken, hebben tijdens deze processen veranderingen in het niveau van antilichamen en cytokines in de vagina geïdentificeerd. Donders en collega's voerden een studie uit naar de correlatie tussen verstoring van de lactobacillaire flora, vaginale pH, interleukine 1beta (IL-1b) en interleukine 8 (IL-8). Vrouwen in de menopauze werden uitgesloten van deze studie. Vaginale pH-, IL-8- en IL-1β-concentraties namen lineair toe met afnemende lactobacillen met een factor 4 tot 10. De IL-1β-concentratie was het meest gerelateerd aan afnemende lactobacillen en de IL-8-concentratie was het meest gerelateerd aan positieve kweekresultaten. Regúlez, Garcia Fernández en collega voerden een onderzoek uit om de symptomen van vulvovaginale candidiasis te correleren met vaginale IgE-spiegels. Patiënten met klinisch openlijke vulvovaginale candidiasis met klassieke symptomatologie, ongeacht of gist of mycelia wordt geïdentificeerd in vers uitstrijkje of kweek, hadden hogere IgE-waarden in hun vagina dan asymptomatische dragers of niet-geïnfecteerde controles. Deze variatie in gastheerrespons is voorgesteld als een van de mechanismen waarom slechts enkele vrouwen met vulvovaginale candidiasis symptomen ervaren. Dit concept van een onbalans tussen TH1- en TH2-celreactiviteit met voorkeur voor de laatste werd verder gesuggereerd door Puccetti, Romani en Bistoni. In tegenstelling tot de bevindingen van Regúlez, Garcia Fernández en collega's, bestudeerden Fidel, Ginsburg en collega's de vaginale immuniteit bij vrouwen met terugkerende vulvovaginale candidiasis en ontdekten dat de Th-1-type respons verhoogd is. Dit gebied is zeker controversieel en vereist nader onderzoek. Aangezien IL-6 is gesuggereerd als een van de cytokines die betrokken zijn bij Th-2 of overgevoeligheidsreacties van het onmiddellijke type, zal het interessant zijn om te onderzoeken of het niveau ervan verhoogd is voor patiënten met symptomatologie. Foster en Hasday vergeleken de niveaus van IL-1b en tumornecrosefactor-alfa (TNF-a) in perineale biopsie tussen vrouwen met vulvaire vestibulitis en pijnvrije proefpersonen, en vonden een toename van beide cytokines in de eerste gevallen.

Van oestrogeen is aangetoond dat het de cytokine-activiteit in het voortplantingsstelsel beïnvloedt. García-Velasco en Arici publiceerden een overzichtsartikel over chemokines en menselijke voortplanting. In het artikel werd de klinische relevantie van chemokines bij normale reproductieve gebeurtenissen bij de mens, zoals ovulatie, menstruatie en implantatie, samengevat. Er was echter weinig informatie over hun relevantie in de vaginale fysiologie. Dit komt overeen met de weinige informatie over het onderwerp vaginale fysiologie in de literatuur. Een studie door Franklin en Kutteh over de variatie van immunoglobulinen en cytokines in cervicaal slijm bij twaalf vrouwen die orale anticonceptiva (OC's) gebruikten, en vijftien vrouwen die van nature fietsen, toonden een duidelijke invloed van exogene en endogene hormonen op hun niveaus. Cervicale IgA- en IL-1b-spiegels bij vrouwen die Ortho Novum 777® gebruikten liepen parallel met de toenemende dosering van oraal norethindron, en de spiegels daalden na stopzetting van het orale anticonceptivum. Cervicaal IL-1b en IL-10 piekten allebei vlak voor de ovulatie in natuurlijke cycli. Cervicaal slijm IL-1b-niveaus bleken direct te correleren met veranderingen in oestrogeenniveau tijdens een natuurlijke cyclus. Vaginale cytokineniveaus werden niet onderzocht in de studie. Al-Harth en collega's maten cervicovaginale IL-1b, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, interferon-gamma (INF-gamma), transformerende groeifactor-bèta (TGF-b), tumornecrosefactor-alfa (TNF-a), macrofaag inflammatoir eiwit-1alfa (MIP-1a) en TNG-receptor II (TNFR II) tijdens de folliculaire en luteale fasen van de ovulatoire cyclus van zes premenopauzale vrouwen. Cervicovaginale IL-1b en IL-6 bleken tijdens de ovulatoire cyclus in niveau te variëren. Zowel IL-1b als IL-6 waren 5 maal hoger in de folliculaire fase dan in de luteale fase. Andere cervicovaginale cytokineniveaus waren niet veranderd tussen de twee fasen. Plasma-IL-8-spiegel was hoger in de folliculaire dan in de luteale fase. De hypothese van de onderzoekers is dat postmenopauzale oestrogeendeficiëntie veranderingen in cytokineniveaus in de vagina veroorzaakt, vergelijkbaar met die gevonden bij vaginale candidiasis en bacteriële vaginose. Een gemeenschappelijke cytokine-etiologie zal verantwoordelijk zijn voor de gelijkenis van de symptomatologie van infectieuze vaginitis en postmenopauzale vaginale irritatie.

Niet-gepubliceerde voorlopige gegevens van een studie uitgevoerd bij premenopauzale vrouwen door Ballagh in het samenwerkende Howard en Georgeanna Jones Institute for Reproductive Medicine, Department of Obstetrics and Gynecology, Eastern Virginia Medical School, Norfolk, Virginia, VS, hebben aangetoond dat de gemiddelde niveaus van vaginale IL-1b en IL-8, zoals gemeten door ELISA, zijn hoger in de luteale fase dan de folliculaire fase bij vrouwen die van nature fietsen. Het mediane niveau van IL-1b is hoger in de luteale fase dan in de folliculaire fase, maar dat van IL-8 is hoger in de folliculaire fase dan in de luteale fase. Deze resultaten laten zien dat de vaginale interleukine-omgeving tijdens de menstruatiecyclus varieert. Vrouwen die orale anticonceptiepillen gebruiken, hebben verhoogde gemiddelde niveaus van zowel vaginale IL-1b als IL-8 in vergelijking met vrouwen die van nature fietsen. Deze gegevens, hoewel voorlopig, ondersteunen de theorie dat steroïdhormoon een rol kan spelen bij de regulatie van vaginale cytokineniveaus.

Objectief

Het belangrijkste doel van deze pilootstudie is het bepalen van de correlatie tussen postmenopauzale vulvovaginale irritatiesymptomen en vaginale interleukinespiegels. Cytokines die moeten worden geëvalueerd bij vaginale lavage zullen IL-1β, IL-6, IL-8 en TNF-a omvatten. Plasma-interleukinespiegels zullen gelijktijdig worden beoordeeld en vergeleken met de vaginale spiegels om te verzekeren dat de verkregen vaginale spiegels niet het resultaat zijn van contaminatie door plasmatranssudaat. Aangenomen wordt dat deze studie de basis vormt voor een toekomstige gerandomiseerde gecontroleerde studie waarbij symptomatische vrouwen in de menopauze worden behandeld om te onderzoeken of het verdwijnen van de symptomen met b.v. oestrogeen- en DHEA-therapie wordt in verband gebracht met een verlaging van de interleukinespiegels.

methoden

Screeningsonderzoeken (bezoek 1):

Anamnese en lichamelijk onderzoek Vaginale pH, KOH prep, whiff test en natte prep voor Trichomonas vaginalis Baarmoederhalsmonster voor Neisseria gonorroe & Chlamydia trachomatis assay

Inschrijvingsonderzoeken (bezoek 2):

1. Vaginale pH
2. Vaginaal uitstrijkje voor Nugent-score en rijpingsindex
3. Vaginale natte voorbereiding voor Trichomonas vaginalis
4. Vaginale KOH prep en whiff test
5. Speculumonderzoek en vaginale lavage
6. Leukocytentellingen in vaginale monsters
7. ELISA voor serum IL-1b, IL-6, IL-8, TNF-a, IgE en oestradiol
8. ELISA voor IL-1b, IL-6, IL-8 TNF-a en IgE in vaginale lavagemonsters