Fase II-studie av Vandetanib hos barn og voksne med villtype gastrointestinale stromale svulster

-INKLUSJONSKRITERIER

Alder:

-større enn eller lik 3 år og kroppsoverflateareal (BSA) større enn eller lik 0,5 m(2)

Diagnose

• Histologisk eller cytologisk bekreftet gastrointestinale stromale svulster (GIST) av Laboratory of Pathology, National Cancer Institute (NCI).
• Fravær av kit- og blodplateavledet vekstfaktorreseptor alfa (PDGFRA) mutasjon bekreftet i et Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-sertifisert laboratorium.
• Deltakerne må ha målbar sykdom som definert i responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST (v1.1) som tilstedeværelsen av minst én lesjon som ikke tidligere er bestrålt, som kan måles nøyaktig ved baseline større enn eller lik 10 mm i den lengste diameteren (unntatt lymfeknuter som må ha kort akse større enn eller lik 15 mm) med computertomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRI) og som er egnet for nøyaktige gjentatte målinger.

Tidligere terapi:

Det er ingen standard kjemoterapiregimer kjent for å være effektive for wt-GIST. Derfor er tidligere ubehandlede deltakere kvalifisert dersom deres svulst(e) er målbare.

• Deltakerne må være minst 4 uker fra tidligere kirurgiske prosedyrer og kirurgiske snitt må leges.
• Deltakerne må ha hatt sin siste del av ekstern strålebehandling minst 4 uker før påmelding.
• Deltakerne må ha hatt sin siste dose cytotoksisk kjemoterapi minst 28 dager før påmelding, deres siste dose av biologisk terapi, slik som biologiske responsmodifikatorer (f.eks. cytokiner), immunmodulerende midler, vaksiner, differensierende midler, brukt til å behandle kreft kl. minst 7 dager før registrering, deres siste dose av et monoklonalt antistoff minst 30 dager før innrullering, og deres siste dose av ethvert undersøkelsesmiddel minst 30 dager før registrering.
• Deltakerne må ha mottatt sin siste dose av korttidsvirkende kolonistimulerende faktor, som filgrastim eller sargramostim minst 72 timer før påmelding og siste dose med langtidsvirkende kolonistimulerende faktorer, slik som PEG-filgrastim minst 7 dager før påmelding .
• Deltakerne må ha kommet seg etter de akutte toksiske effektene av tidligere behandling til et nivå 1 (Common Terminology Criteria in Adverse Events (CTCAE v.4.0)) før påmelding (gjelder ikke alopecia).

Prestasjonsstatus: Lansky (for deltakere 10 år eller yngre) eller Karnofsky (for deltakere eldre enn 10 år) prestasjonsscore høyere enn 50

Pasienter må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

• Hematologisk funksjon: Perifert absolutt nøytrofiltall må være minst 1500/mikroL og blodplateantallet må være minst 100.000/mikroL innen 72 timer før registrering.
• Koagulasjon: Protrombintid (PT) og delvis tromboplastintid (PTT) må ikke være mer enn 1,5 x øvre normalgrense (ULN) innen 72 timer før registrering. PT og PTT bør trekkes ved venepunktur, i stedet for fra et sentralt venekateter når det er mulig.
• Leverfunksjon: Bilirubin må ikke være mer enn 1,5 x ULN (gjelder ikke pasienter med Gilberts sykdom) og aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) må ikke være mer enn 2,5 x ULN innen 72 timer før innmelding, eller høyere enn 5,0 X ULN hvis det etter etterforskerens vurdering er relatert til levermetastaser. AST og ALAT kan være opptil 5 x ULN innen 72 timer før registrering hos deltakere med levermetastaser.
• Nyrefunksjon: Deltakerne må ha en aldersjustert normal serumkreatinin (se tabell) eller en kreatininclearance på minst 50 ml/min/1,73 m(2).

Alder (år) Mann Kvinne

3 til 5 = 0,42

5 til <10 = 1

10 til <13 = 1,2

13 til <16 = 1,5 mann og 1,4 kvinne

16 og eldre = 1,7 menn og 1,4 kvinner

Hypertensjon:

-Deltakerne bør ha normalt blodtrykk etter alder. Deltakere 18 år og yngre bør ha en blodtrykks 95. persentil for alder, høyde og kjønn, og bør ikke få medisiner for behandling av hypertensjon. Eksisterende hypertensjon hos voksne bør kontrolleres (enten med farmakologiske eller ikke-farmakologiske metoder) på tidspunktet for registrering.

Prevensjon:

• Deltakere med fødende eller barnefarende potensial må være villige til å bruke en medisinsk effektiv form for prevensjon, som inkluderer abstinens, mens de tar vandetanib og i 4 måneder etter siste dose. [Kvinnelige pasienter må være 1 år postmenopausale, kirurgisk sterile eller bruke en akseptabel prevensjonsmetode (en akseptabel prevensjonsmetode er definert som en barrieremetode i forbindelse med et sæddrepende middel) i løpet av studien (fra tidspunktet de signerer informert samtykkeskjema [ICF]) og i 3 måneder etter siste dose vandetanib for å forhindre graviditet. I tillegg er orale prevensjonsmidler, godkjent prevensjonsimplantat, langtidsinjiserbar prevensjon, intrauterin enhet eller tubal ligering tillatt. Oral prevensjon alene er ikke akseptabelt; ytterligere barrieremetoder i forbindelse med sæddrepende middel må brukes.
• Mannlige pasienter må være kirurgisk sterile eller bruke en akseptabel prevensjonsmetode (definert som barrieremetoder i forbindelse med sæddrepende midler) i løpet av studiens varighet (fra tidspunktet de signerer ICF) og i 4 måneder etter siste dose vandetanib for å forhindre graviditet hos en partner.]
• Negativ graviditetstest for kvinner i fertil alder.

Informert samtykke:

- Deltakere som er eldre enn eller lik 18 år eller juridisk autorisert representant (LAR) for deltakere som er yngre enn 18 år, må signere et informert samtykke for Pediatric Oncology Branch (POB) Screening Protocol (01-C-0157: Kvalifikasjonsscreening og vevsanskaffelse for National Cancer Institute (NCI), Pediatric Oncology Branch (POB) Clinical Research Protocols) før du deltar i studier som kreves for å fastslå kvalifisering for denne studien. Etter bekreftelse av kvalifisering, må deltakere som er eldre enn eller lik 18 år eller LAR av mindreårige deltakere signere et informert samtykkedokument for denne utprøvingen, som indikerer at de er klar over undersøkelseskarakteren til den foreslåtte behandlingen, risikoene og fordelene av deltakelse og alternativene til å delta, før gjennomføring av noen studieprosedyrer.

UTSLUTTELSESKRITERIER

Tilstedeværelse av noe av følgende vil hindre et emne fra å delta:

• Gravide eller ammende hunner fordi vandetanib kan være skadelig for det utviklende fosteret eller ammende spedbarn og har vist seg å være embryotoksisk, føtotoksisk og teratogent hos rotter.
• Forsøkspersoner som mottar andre undersøkelsesmidler eller som har mottatt undersøkelsesmidler innen 28 dager før innmelding (gjelder ikke deltakelse i overlevelsesoppfølging), eller som tidligere har vært utsatt for vandetanib.
• Unormale elektrolyttnivåer: Deltakere med et serumkalium mindre enn 3,5 mmol/L eller et serumionisert kalsium eller magnesium under de nedre normalgrensene (eller over Common Terminology Criteria in Adverse Events (CTCAE) Grad 1 øvre grense). Korrigering av disse elektrolyttavvikene med kosttilskudd er tillatt. (Serumkalsium over øvre grense for CTCAE Grad 1. I tilfeller der serumkalsium er under normalområdet, skal kalsiumet justert for albumin oppnås og erstatte den målte serumverdien. Utelukkelse skal da baseres på kalsium justert for albuminverdier som faller under normalgrensen: Korrigert kalsium = Ca + 0,8 x (4-serumalbumin).
• Tilstedeværelse av hypertensjon: Diastolisk blodtrykk over 95 % for alder hos barn (vedlegg 2) og > 160 mmHg systolisk eller >100 mmHg diastolisk hos voksne ved minst 2 av 3 målinger med en passende størrelse mansjett som ikke er i stand til å oppnå blod trykkkontroll med optimal antihypertensiv terapi. Pasienter som behandles med antihypertensive medisiner med god respons er kvalifisert.

Historie om hjertesykdom:

• Deltakere med arytmi (multifokale premature ventrikkelsammentrekninger, bigeminy, trigeminy, ventrikkeltakykardi, ukontrollert atrieflimmer, venstre grenblokk) som er symptomatisk eller krever behandling (unntatt kontrollert atrieflimmer).
• Anamnese med enhver betydelig hjertehendelse (f.eks. hjerteinfarkt), superior vena cava syndrom, New York Heart Association (NYHA) klassifisering av hjertesykdom større enn eller lik 2 innen 12 uker før behandlingsstart, eller tilstedeværelse av hjertesykdom som etter etterforskerens mening øker risikoen for ventrikulær arytmi .
• Deltakere med en historie med medfødt forlenget korrigert QT-intervall (QTc), en førstegradsslektning med uforklarlig plutselig død under 40 år, eller en målt QTcB (Bazetts-korreksjon) lengre enn 480 msek ved elektrokardiografi (EKG). EKG bør utføres etter korrigering av elektrolyttavvik. Deltakere med forlenget QTcB bør ha et gjentatt EKG to ganger, med minst 24 timers mellomrom, og gjennomsnittet av de 3 QTcBene bør ikke overstige 480 msek. Anamnese med QT-forlengelse assosiert med andre medisiner som krevde seponering av den medisinen.
• Deltakere som får en medisin som har en kjent risiko for QTc-forlengelse eller er assosiert med Torsades de Pointes eller andre forbudte medisiner, samtidig eller innen 14 dager (28 dager for levometadyl) etter påmelding.
• Nedsatt gastrointestinal funksjon eller gastrointestinal sykdom som kan endre absorpsjonen av vandetanib betydelig, noe som fremgår av ukontrollert kvalme, oppkast eller diaré og/eller nåværende behov for parenteral støtte med jern eller vitamin B.
• Annen klinisk alvorlig eller ukontrollert systemisk sykdom eller enhver samtidig tilstand som etter hovedforskerens syn kan kompromittere deltakerens evne til å tolerere vandetanib eller kan kompromittere studieprosedyrer eller endepunkter, inkludert interstitiell lungesykdom, medikamentindusert interstitiell sykdom, strålingspneumonitt som krevde steroidbehandling eller bevis på klinisk aktiv interstitiell lungesykdom.
• Ustabile hjernemetastaser eller ryggmargskompresjon som krever behandling, med mindre behandlingen ble avsluttet minst 4 uker før behandlingsstart og tilstanden har vært stabil uten steroidbehandling i minst 10 dager.
• Større kirurgi (inkluderer kirurgi som medfører betydelig risiko for blodtap, lengre perioder med generell anestesi, eller krever minst en sykehusinnleggelse over natten) innen 28 dager før behandlingsstart.
• Involvering i planlegging og/eller gjennomføring av studien.
• Tidligere påmelding i denne studien.
• Tidligere eller nåværende maligniteter av andre histologier innen de siste 5 årene, med unntak av in situ karsinom i livmorhalsen og adekvat behandlet basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden.