Badanie fazy II wandetanibu u dzieci i dorosłych z guzami podścieliska przewodu pokarmowego typu dzikiego

-KRYTERIA PRZYJĘCIA

Wiek:

- wiek równy lub większy niż 3 lata i powierzchnia ciała (BSA) większa lub równa 0,5 m2

Diagnoza

• Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie guzy podścieliska przewodu pokarmowego (GIST) przez Laboratorium Patologii Narodowego Instytutu Raka (NCI).
• Brak mutacji Kit i receptora płytkowego czynnika wzrostu alfa (PDGFRA) potwierdzono w laboratorium certyfikowanym przez Clinical Laboratory Improvement Improvement (CLIA).
• Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST (wersja 1.1)) jako obecność co najmniej jednej zmiany, która nie była wcześniej napromieniana, którą można dokładnie zmierzyć na początku badania o średnicy większej lub równej 10 mm w najdłuższej średnicy (z wyjątkiem węzłów chłonnych, które muszą mieć krótką oś większą lub równą 15 mm) z tomografią komputerową (CT) lub obrazowaniem metodą rezonansu magnetycznego (MRI) i która jest odpowiednia do dokładnych powtarzanych pomiarów.

Wcześniejsza terapia:

Nie ma standardowych schematów chemioterapii, o których wiadomo, że są skuteczne w przypadku wt-GIST. Dlatego też wcześniej nieleczeni uczestnicy kwalifikują się, jeśli ich guz(y) są mierzalne.

• Uczestnicy muszą być co najmniej 4 tygodnie od wcześniejszych zabiegów chirurgicznych, a nacięcia chirurgiczne muszą być wygojone.
• Uczestnicy muszą mieć ostatnią frakcję radioterapii wiązką zewnętrzną co najmniej 4 tygodnie przed rejestracją.
• Uczestnicy musieli otrzymać ostatnią dawkę chemioterapii cytotoksycznej co najmniej 28 dni przed włączeniem, ostatnią dawkę terapii biologicznej, takiej jak modyfikatory odpowiedzi biologicznej (np. co najmniej 7 dni przed włączeniem, ostatnią dawkę przeciwciała monoklonalnego co najmniej 30 dni przed włączeniem oraz ostatnią dawkę jakiegokolwiek badanego czynnika co najmniej 30 dni przed włączeniem.
• Uczestnicy muszą otrzymać ostatnią dawkę krótko działającego czynnika stymulującego kolonie, takiego jak filgrastym lub sargramostim, co najmniej 72 godziny przed włączeniem, a ostatnią dawkę długo działających czynników stymulujących wzrost kolonii, takich jak PEG-filgrastym, co najmniej 7 dni przed włączeniem .
• Uczestnicy muszą wyzdrowieć z ostrych toksycznych skutków wcześniejszej terapii do poziomu stopnia 1 (Common Terminology Criteria in Adverse Events (CTCAE v.4.0)) przed włączeniem (nie dotyczy łysienia).

Status wydajności: Lansky (dla uczestników w wieku 10 lat lub młodszych) lub Karnofsky (dla uczestników w wieku powyżej 10 lat) wynik wydajności większy niż 50

Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

• Czynność hematologiczna: Bezwzględna liczba neutrofilów obwodowych musi wynosić co najmniej 1500/mikrol, a liczba płytek krwi musi wynosić co najmniej 100 000/mikrol w ciągu 72 godzin przed włączeniem.
• Koagulacja: Czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) nie mogą być większe niż 1,5 x górna granica normy (GGN) w ciągu 72 godzin przed włączeniem. Jeśli to możliwe, PT i PTT należy pobierać przez wkłucie dożylne, a nie przez centralny cewnik żylny.
• Czynność wątroby: Bilirubina nie może przekraczać 1,5 x ULN (nie dotyczy pacjentów z chorobą Gilberta), a aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) nie może przekraczać 2,5 x ULN w ciągu 72 godzin przed włączeniem, lub większa niż 5,0 X GGN, jeśli w ocenie badacza jest związana z przerzutami do wątroby. AspAT i ALT mogą wzrosnąć do 5 x ULN w ciągu 72 godzin przed włączeniem uczestników z przerzutami do wątroby.
• Czynność nerek: Uczestnicy muszą mieć prawidłowy poziom kreatyniny w surowicy dostosowany do wieku (patrz tabela) lub klirens kreatyniny co najmniej 50 ml/min/1,73 m(2).

Wiek (lata) Mężczyzna Kobieta

3 do 5 = 0,42

5 do <10 = 1

10 do <13 = 1,2

13 do <16 = 1,5 mężczyzny i 1,4 kobiety

16 lat i więcej = 1,7 mężczyzn i 1,4 kobiet

Nadciśnienie:

-Uczestnicy powinni mieć normalne ciśnienie krwi w zależności od wieku. Uczestnicy w wieku 18 lat i młodsi powinni mieć ciśnienie krwi na poziomie 95 percentyla dla wieku, wzrostu i płci i nie powinni otrzymywać leków na nadciśnienie. Istniejące wcześniej nadciśnienie tętnicze u dorosłych powinno być kontrolowane (za pomocą metod farmakologicznych lub niefarmakologicznych) w momencie włączenia do badania.

Kontrola urodzeń:

• Uczestnicy w wieku rozrodczym lub ojcowskim muszą wyrazić wolę stosowania medycznie skutecznej metody antykoncepcji, która obejmuje abstynencję, podczas przyjmowania wandetanibu i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki. [Pacjentki muszą być przez 1 rok po menopauzie, sterylne chirurgicznie lub stosować akceptowalną metodę antykoncepcji (dopuszczalną metodą antykoncepcji jest metoda mechaniczna w połączeniu ze środkiem plemnikobójczym) przez cały czas trwania badania (od momentu podpisania formularz świadomej zgody [ICF]) i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki wandetanibu w celu zapobiegania ciąży. Ponadto dozwolone są doustne środki antykoncepcyjne, zatwierdzony implant antykoncepcyjny, długotrwała antykoncepcja w formie iniekcji, wkładka wewnątrzmaciczna lub podwiązanie jajowodów. Sama doustna antykoncepcja jest niedopuszczalna; należy zastosować dodatkowe metody barierowe w połączeniu ze środkiem plemnikobójczym.
• Aby zapobiec ciąża u partnera.]
• Negatywny test ciążowy dla kobiet w wieku rozrodczym.

Świadoma zgoda:

- Uczestnicy, którzy ukończyli 18 lat lub prawnie upoważniony przedstawiciel (LAR) uczestników, którzy nie ukończyli 18 lat, muszą podpisać świadomą zgodę na protokół badań przesiewowych Oddziału Pediatrycznej Onkologii (POB) (01-C-0157: Kwalifikowalność Screening and Tissue Procurement dla National Cancer Institute (NCI), Pediatric Oncology Branch (POB) Clinical Research Protocols) przed udziałem w badaniach wymaganych do określenia kwalifikacji do tego badania. Po potwierdzeniu kwalifikowalności uczestnicy, którzy mają co najmniej 18 lat lub LAR nieletnich uczestników muszą podpisać dokument świadomej zgody na to badanie, wskazując, że są świadomi eksperymentalnego charakteru proponowanego leczenia, ryzyka i korzyści uczestnictwa i alternatyw dla uczestnictwa, przed przeprowadzeniem jakichkolwiek procedur badawczych.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA

Obecność któregokolwiek z poniższych elementów uniemożliwi uczestnikowi udział:

• Samice w ciąży lub karmiące piersią, ponieważ wandetanib może być szkodliwy dla rozwijającego się płodu lub karmiącego niemowlęcia oraz wykazano, że jest embriotoksyczny, fetotoksyczny i teratogenny u szczurów.
• Osoby, które otrzymują jakiekolwiek inne badane środki lub które otrzymały badany środek w ciągu 28 dni przed włączeniem (nie dotyczy udziału w obserwacji przeżycia) lub które miały wcześniej kontakt z wandetanibem.
• Nieprawidłowe poziomy elektrolitów: Uczestnicy ze stężeniem potasu w surowicy poniżej 3,5 mmol/l lub stężeniem wapnia lub magnezu zjonizowanego w surowicy poniżej dolnej granicy normy (lub powyżej górnej granicy 1. stopnia Common Terminology Criteria in Adverse Events (CTCAE)). Dozwolona jest korekta tych zaburzeń elektrolitowych za pomocą suplementów. (Wapń w surowicy powyżej górnej granicy stopnia 1. wg CTCAE. W przypadkach, gdy stężenie wapnia w surowicy jest poniżej normy, należy uzyskać wapń dostosowany do albuminy i zastąpić zmierzoną wartość w surowicy. Wykluczenie należy zatem oprzeć na wapniu dostosowanym do wartości albumin spadających poniżej normy: Wapń skorygowany = Ca + 0,8 x (4-albumina surowicy).)
• Obecność nadciśnienia tętniczego: Rozkurczowe ciśnienie krwi powyżej 95% dla wieku u dzieci (Załącznik 2) i > 160 mmHg skurczowe lub >100 mmHg rozkurczowe u dorosłych w co najmniej 2 z 3 pomiarów z mankietem o odpowiednim rozmiarze, którzy nie są w stanie uzyskać krwi kontrola ciśnienia z optymalną terapią przeciwnadciśnieniową. Kwalifikują się pacjenci leczeni lekami przeciwnadciśnieniowymi z dobrą odpowiedzią.

Historia zaburzeń serca:

• Uczestnicy z arytmią w wywiadzie (wieloogniskowe przedwczesne skurcze komorowe, bigeminia, trigeminia, częstoskurcz komorowy, niekontrolowane migotanie przedsionków, blok lewej odnogi pęczka Hisa), która jest objawowa lub wymaga leczenia (z wyjątkiem kontrolowanego migotania przedsionków).
• Historia jakiegokolwiek istotnego zdarzenia sercowego (np. zawał mięśnia sercowego), zespół żyły głównej górnej, choroba serca w klasyfikacji New York Heart Association (NYHA) większa lub równa 2 w ciągu 12 tygodni przed rozpoczęciem leczenia lub obecność choroby serca, która w opinii Badacza zwiększa ryzyko komorowych zaburzeń rytmu .
• Uczestnicy z historią wrodzonego wydłużenia skorygowanego odstępu QT (QTc), krewny pierwszego stopnia z niewyjaśnioną nagłą śmiercią w wieku poniżej 40 lat lub zmierzony QTcB (korekta Bazetta) dłuższy niż 480 ms w elektrokardiografii (EKG). EKG należy wykonać po wyrównaniu zaburzeń elektrolitowych. Uczestnicy z wydłużonym odstępem QTcB powinni dwukrotnie powtórzyć EKG w odstępie co najmniej 24 godzin, a średni z 3 odstępów QTcB nie powinien przekraczać 480 ms. Historia wydłużenia odstępu QT związana z innymi lekami, które wymagały odstawienia tego leku.
• Uczestnicy otrzymujący lek, o którym wiadomo, że wiąże się z ryzykiem wydłużenia odstępu QTc lub jest związany z torsades de pointes, lub jakiekolwiek zabronione leki, jednocześnie lub w ciągu 14 dni (28 dni w przypadku lewometadylu) od rejestracji.
• Upośledzenie czynności przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie wandetanibu, objawiająca się niekontrolowanymi nudnościami, wymiotami lub biegunką i (lub) aktualną potrzebą podawania pozajelitowego żelaza lub witaminy B.
• Inna ciężka klinicznie lub niekontrolowana choroba ogólnoustrojowa lub jakakolwiek współistniejąca choroba, która zdaniem głównego badacza może upośledzać zdolność uczestnika do tolerowania wandetanibu lub może zagrażać procedurom badawczym lub punktom końcowym, w tym śródmiąższowa choroba płuc, polekowa choroba śródmiąższowa, popromienne zapalenie płuc, które wymagało sterydami lub jakiekolwiek objawy klinicznie czynnej śródmiąższowej choroby płuc.
• Niestabilne przerzuty do mózgu lub ucisk rdzenia kręgowego wymagające leczenia, chyba że leczenie zakończyło się co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, a stan był stabilny bez leczenia sterydami przez co najmniej 10 dni.
• Poważna operacja (obejmuje operację, która niesie ze sobą znaczne ryzyko utraty krwi, przedłużone okresy znieczulenia ogólnego lub wymaga co najmniej całonocnej hospitalizacji) w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia.
• Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania.
• Poprzednia rejestracja w obecnym badaniu.
• Przebyte lub obecne nowotwory innej histologii w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem raka in situ szyjki macicy i odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry.