Vandetanib 在患有野生型胃肠道间质瘤的儿童和成人中的 II 期试验

-纳入标准

年龄：

- 大于或等于 3 岁且体表面积 (BSA) 大于或等于 0.5 m(2)

诊断

• 国家癌症研究所 (NCI) 病理学实验室通过组织学或细胞学证实的胃肠道间质瘤 (GIST)。
• 经临床实验室改进修正案 (CLIA) 认证的实验室确认不存在试剂盒和血小板衍生生长因子受体α (PDGFRA) 突变。
• 参与者必须患有实体瘤反应评估标准 (RECIST (v1.1)) 中定义的可测量疾病，因为存在至少一个以前未照射过的病灶，可以在基线时准确测量最长直径大于或等于 10 毫米（淋巴结短轴必须大于或等于15毫米除外）具有计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）并适合准确重复测量。

先前治疗：

没有已知的标准化疗方案对 wt-GIST 有效。 因此，如果先前未接受过治疗的参与者的肿瘤是可测量的，则他们符合资格。

• 参与者必须距离之前的外科手术至少 4 周，并且手术切口必须愈合。
• 参与者必须在入组前至少 4 周接受过最后一部分外照射放射治疗。
• 参与者必须在入组前至少 28 天接受过最后一剂细胞毒性化疗，最后一剂生物治疗，例如生物反应调节剂（例如细胞因子）、免疫调节剂、疫苗、分化剂，用于治疗癌症入组前至少 7 天，单克隆抗体的最后一剂是入组前至少 30 天，任何研究药物的最后一剂是入组前至少 30 天。
• 参与者必须在入组前至少 72 小时接受最后一剂短效集落刺激因子，例如非格司亭或沙格司亭，并且至少在入组前 7 天接受最后一剂长效集落刺激因子，例如 PEG-非格司亭.
• 参与者必须在入组前从先前治疗的急性毒性作用中恢复到 1 级（不良事件通用术语标准 (CTCAE v.4.0)）（不适用于脱发）。

表现状态：Lansky（适用于 10 岁或以下的参与者）或 Karnofsky（适用于 10 岁以上的参与者）表现得分大于 50

患者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：

• 血液学功能：入组前 72 小时内外周血中性粒细胞绝对计数必须至少为 1,​​500/微升，血小板计数必须至少为 100,000/微升。
• 凝血：在入组前 72 小时内，凝血酶原时间 (PT) 和部分凝血活酶时间 (PTT) 不得超过正常值上限 (ULN) 的 1.5 倍。 PT 和 PTT 应通过静脉穿刺绘制，而不是在可行时从中心静脉导管绘制。
• 肝功能：胆红素不得超过 1.5 x ULN（不适用于吉尔伯特病患者），天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) 不得超过 2.5 x ULN 入组前 72 小时内，或大于 5.0 X ULN，如果研究者判断它与肝转移有关。 在肝转移参与者入组前 72 小时内，AST 和 ALT 可能高达 5 x ULN。
• 肾功能：参与者必须具有年龄调整后的正常血清肌酐（见表）或至少 50 ml/min/1.73 的肌酐清除率 米（2）。

年龄（岁） 男性 女性

3 到 5 = .42

5 至 <10 = 1

10 至 <13 = 1.2

13 至 <16 = 1.5 男性和 1.4 女性

16 岁及以上 = 1.7 男性和 1.4 女性

高血压：

-参与者应根据年龄保持正常血压。 18 岁及以下的参与者的血压应为年龄、身高和性别的第 95 个百分位数，并且不应接受治疗高血压的药物。 入组时应控制成人原有高血压（使用药物或非药物方法）。

计划生育：

• 有生育能力或生育能力的参与者必须愿意在服用凡德他尼期间和最后一次给药后 4 个月内使用医学上有效的避孕措施，包括禁欲。 [女性患者必须绝经 1 年，手术绝育，或在研究期间（从他们签署知情同意书 [ICF]) 和最后一剂 vandetanib 后 3 个月，以防止怀孕。 此外，允许使用口服避孕药、批准的避孕植入物、长效避孕针、宫内节育器或输卵管结扎术。 单独口服避孕药是不可接受的；必须结合杀精子剂使用额外的屏障方法。
• 男性患者必须在研究期间（从他们签署 ICF 之时起）和最后一剂凡德他尼后的 4 个月内进行手术绝育或使用可接受的避孕方法（定义为与杀精剂结合的屏障方法），以防止伴侣怀孕。]
• 对有生育能力的妇女进行阴性妊娠试验。

知情同意：

- 大于或等于 18 岁的参与者或 18 岁以下参与者的合法授权代表 (LAR) 必须签署儿科肿瘤科 (POB) 筛查协议 (01-C-0157:在参与确定该试验资格所需的研究之前，国家癌症研究所 (NCI) 儿科肿瘤科 (POB) 临床研究方案的资格筛选和组织采购。 资格确认后，大于或等于18岁或LAR的未成年参与者必须签署本试验的知情同意书，表明他们了解拟议治疗的研究性质、风险和益处在进行任何研究程序之前，参与和参与的替代方案。

排除标准

存在以下任何一项将阻止受试者参与：

• 妊娠或哺乳期女性因为凡德他尼可能对发育中的胎儿或哺乳婴儿有害并且已发现在大鼠中具有胚胎毒性、胎儿毒性和致畸胎作用。
• 正在接受任何其他研究药物或在入组前 28 天内接受过研究药物的受试者（不适用于参与生存随访），或之前接触过凡德他尼。
• 电解质水平异常：血清钾低于 3.5 mmol/L 或血清离子钙或离子镁低于正常下限（或高于不良事件通用术语标准 (CTCAE) 1 级上限）的参与者。 允许使用补充剂纠正这些电解质异常。 （血清钙高于 CTCAE 1 级上限。 在血清钙低于正常范围的情况下，应获得针对白蛋白校正的钙并代替测量的血清值。 排除是基于针对低于正常限度的白蛋白值调整的钙：校正的钙 = Ca + 0.8 x（4-血清白蛋白）。）
• 存在高血压：儿童舒张压高于 95%（附录 2），成人收缩压 > 160 mmHg 或舒张压 > 100 mmHg，3 次测量中至少有 2 次使用合适尺寸的袖带无法采集血液通过最佳的抗高血压治疗来控制压力。 接受抗高血压药物治疗且反应良好的患者符合条件。

心脏病史：

• 有心律失常病史（多灶性室性早搏、二联律、三联律、室性心动过速、不受控制的心房颤动、左束支传导阻滞）且有症状或需要治疗（控制性心房颤动除外）的参与者。
• 任何重大心脏事件的历史（例如 心肌梗死）、上腔静脉综合征、开始治疗前 12 周内纽约心脏协会 (NYHA) 的心脏病分类大于或等于 2，或存在研究者认为会增加室性心律失常风险的心脏病.
• 有先天性延长校正 QT 间期 (QTc) 病史的参与者，一级亲属在 40 岁以下不明原因猝死，或心电图 (ECG) 测量的 QTcB（Bazetts 校正）长于 480 毫秒。 纠正电解质异常后应进行心电图检查。 QTcB 延长的参与者应重复两次心电图，间隔至少 24 小时，并且 3 个 QTcB 的平均值不应超过 480 毫秒。 与需要停用该药物的其他药物相关的 QT 延长史。
• 参与者同时或在入组后 14 天内（左美沙迪为 28 天）接受具有已知 QTc 延长风险或与尖端扭转型室性心动过速相关的药物或任何违禁药物的参与者。
• 胃肠道功能受损或胃肠道疾病可能显着改变 vandetanib 的吸收如不受控制的恶心，呕吐或腹泻和/或当前需要用铁或维生素 B 肠胃外支持证明。
• 其他临床上严重或不受控制的全身性疾病或主要研究者认为可能损害参与者耐受凡德他尼的能力或可能损害研究程序或终点的任何并发状况，包括间质性肺病、药物引起的间质性疾病、放射性肺炎需要类固醇治疗或临床活动性间质性肺病的任何证据。
• 需要治疗的不稳定脑转移或脊髓压迫，除非治疗在开始治疗前至少 4 周结束，并且在没有类固醇治疗的情况下至少 10 天病情稳定。
• 在开始治疗前的 28 天内进行大手术（包括具有显着失血风险、全身麻醉时间长或至少需要住院过夜的手术）。
• 参与研究的计划和/或实施。
• 以前参加过本研究。
• 在过去 5 年内既往或目前患有其他组织学的恶性肿瘤，但宫颈原位癌和经过充分治疗的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌除外。