Sperimentazione di fase II di vandetanib in bambini e adulti con tumori stromali gastrointestinali wild-type

-CRITERIO DI INCLUSIONE

Età:

-maggiore o uguale a 3 anni di età e superficie corporea (BSA) maggiore o uguale a 0,5 m(2)

Diagnosi

• Tumori stromali gastrointestinali (GIST) confermati istologicamente o citologicamente dal Laboratorio di Patologia, National Cancer Institute (NCI).
• Assenza di kit e mutazione del recettore alfa del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFRA) confermata in un laboratorio certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments).
• I partecipanti devono avere una malattia misurabile come definita nei criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST (v1.1) come la presenza di almeno una lesione non precedentemente irradiata, che può essere accuratamente misurata al basale maggiore o uguale a 10 mm nel diametro più lungo (tranne i linfonodi che devono avere asse corto maggiore o uguale a 15 mm) con tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) e che sia adatto per misurazioni ripetute accurate.

Terapia precedente:

Non esistono regimi chemioterapici standard noti per essere efficaci per il GIST wt. Pertanto, i partecipanti precedentemente non trattati sono idonei se i loro tumori sono misurabili.

• I partecipanti devono essere almeno 4 settimane dalle precedenti procedure chirurgiche e le incisioni chirurgiche devono essere guarite.
• I partecipanti devono aver avuto l'ultima frazione di radioterapia a fasci esterni almeno 4 settimane prima dell'arruolamento.
• I partecipanti devono aver ricevuto l'ultima dose di chemioterapia citotossica almeno 28 giorni prima dell'arruolamento, l'ultima dose di terapia biologica, come modificatori della risposta biologica (ad es. citochine), agenti immunomodulatori, vaccini, agenti differenzianti, usati per trattare il cancro a almeno 7 giorni prima dell'arruolamento, l'ultima dose di un anticorpo monoclonale almeno 30 giorni prima dell'arruolamento e l'ultima dose di qualsiasi agente sperimentale almeno 30 giorni prima dell'arruolamento.
• I partecipanti devono aver ricevuto l'ultima dose di fattori stimolanti le colonie a breve durata d'azione, come filgrastim o sargramostim almeno 72 ore prima dell'arruolamento e l'ultima dose di fattori stimolanti le colonie a lunga durata d'azione, come PEG-filgrastim almeno 7 giorni prima dell'arruolamento .
• I partecipanti devono essersi ripresi dagli effetti tossici acuti della terapia precedente a un livello di grado 1 (Common Terminology Criteria in Adverse Events (CTCAE v.4.0)) prima dell'arruolamento (non si applica all'alopecia).

Performance Status: Lansky (per partecipanti di età pari o inferiore a 10 anni) o Karnofsky (per partecipanti di età superiore a 10 anni) punteggio di performance superiore a 50

I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

• Funzione ematologica: la conta assoluta dei neutrofili periferici deve essere di almeno 1.500/microL e la conta piastrinica deve essere di almeno 100.000/microL entro 72 ore prima dell'arruolamento.
• Coagulazione: il tempo di protrombina (PT) e il tempo di tromboplastina parziale (PTT) non devono essere superiori a 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) entro 72 ore prima dell'arruolamento. Il PT e il PTT devono essere prelevati mediante prelievo venoso, piuttosto che da un catetere venoso centrale quando possibile.
• Funzionalità epatica: la bilirubina non deve essere superiore a 1,5 x ULN (non si applica ai pazienti con malattia di Gilbert) e l'aspartato aminotransferasi (AST) e l'alanina aminotransferasi (ALT) non devono essere superiori a 2,5 x ULN entro 72 ore prima dell'arruolamento, o superiore a 5,0 X ULN se a giudizio dello sperimentatore è correlato a metastasi epatiche. AST e ALT possono essere fino a 5 x ULN entro 72 ore prima dell'arruolamento nei partecipanti con metastasi epatiche.
• Funzione renale: i partecipanti devono avere una creatinina sierica normale aggiustata per l'età (vedi tabella) o una clearance della creatinina di almeno 50 ml/min/1,73 m(2).

Età (anni) Maschio Femmina

3 a 5 = .42

da 5 a <10 = 1

da 10 a <13 = 1,2

Da 13 a <16 = 1,5 maschi e 1,4 femmine

16 e oltre = 1,7 maschi e 1,4 femmine

Ipertensione:

-I partecipanti dovrebbero avere una pressione sanguigna normale in base all'età. I partecipanti di età pari o inferiore a 18 anni devono avere una pressione sanguigna del 95° percentile per età, altezza e sesso e non devono ricevere farmaci per il trattamento dell'ipertensione. L'ipertensione preesistente negli adulti deve essere controllata (con metodi farmacologici o non farmacologici) al momento dell'arruolamento.

Controllo delle nascite:

• Le partecipanti in età fertile o potenzialmente paterna devono essere disposte a utilizzare una forma di controllo delle nascite efficace dal punto di vista medico, che includa l'astinenza, durante l'assunzione di vandetanib e per 4 mesi dopo l'ultima dose. [Le pazienti di sesso femminile devono essere in postmenopausa da 1 anno, chirurgicamente sterili o utilizzare un metodo contraccettivo accettabile (un metodo contraccettivo accettabile è definito come un metodo di barriera in combinazione con uno spermicida) per la durata dello studio (dal momento in cui firmano il modulo di consenso informato [ICF]) e per 3 mesi dopo l'ultima dose di vandetanib per prevenire la gravidanza. Inoltre, sono consentiti contraccettivi orali, impianto contraccettivo approvato, contraccezione iniettabile a lungo termine, dispositivo intrauterino o legatura delle tube. La sola contraccezione orale non è accettabile; devono essere utilizzati metodi di barriera aggiuntivi insieme allo spermicida.
• I pazienti di sesso maschile devono essere chirurgicamente sterili o utilizzare un metodo contraccettivo accettabile (definito come metodi di barriera in combinazione con spermicidi) per la durata dello studio (dal momento in cui firmano l'ICF) e per 4 mesi dopo l'ultima dose di vandetanib per prevenire gravidanza in un partner.]
• Test di gravidanza negativo per donne in età fertile.

Consenso informato:

-I partecipanti di età maggiore o uguale a 18 anni o il rappresentante legalmente autorizzato (LAR) di partecipanti di età inferiore ai 18 anni devono firmare un consenso informato per il protocollo di screening del ramo di oncologia pediatrica (POB) (01-C-0157: Screening di idoneità e approvvigionamento di tessuti per i protocolli di ricerca clinica del National Cancer Institute (NCI), Pediatric Oncology Branch (POB)) prima di partecipare agli studi richiesti per determinare l'idoneità a questo studio. Dopo la conferma dell'idoneità, i partecipanti di età maggiore o uguale a 18 anni o LAR di partecipanti minorenni devono firmare un documento di consenso informato per questo studio, indicando che sono a conoscenza della natura sperimentale del trattamento proposto, dei rischi e dei benefici di partecipazione e le alternative alla partecipazione, prima dello svolgimento di qualsiasi procedura di studio.

CRITERI DI ESCLUSIONE

La presenza di uno qualsiasi dei seguenti impedirà a un soggetto di partecipare:

• Donne in gravidanza o che allattano perché vandetanib può essere dannoso per il feto in via di sviluppo o per il lattante ed è risultato essere embriotossico, fetotossico e teratogeno nei ratti.
• Soggetti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali o che hanno ricevuto un agente sperimentale entro 28 giorni prima dell'arruolamento (non si applica alla partecipazione al follow-up sulla sopravvivenza) o che hanno avuto una precedente esposizione a vandetanib.
• Livelli anomali di elettroliti: partecipanti con un potassio sierico inferiore a 3,5 mmol/L o un calcio o magnesio ionizzato sierico al di sotto dei limiti inferiori del normale (o al di sopra del limite superiore di grado 1 dei criteri di terminologia comune negli eventi avversi (CTCAE)). È consentita la correzione di queste anomalie elettrolitiche con integratori. (Calcio sierico superiore al limite superiore di grado 1 CTCAE. Nei casi in cui il calcio sierico è al di sotto del range normale, si deve ottenere il calcio aggiustato per l'albumina e sostituire il valore sierico misurato. L'esclusione deve quindi essere basata sul calcio aggiustato per i valori di albumina che scendono al di sotto del limite normale: Calcio corretto = Ca + 0,8 x (4-albumina sierica).)
• Presenza di ipertensione: pressione arteriosa diastolica superiore al 95% per l'età nei bambini (Appendice 2) e > 160 mmHg sistolica o >100 mmHg diastolica negli adulti su almeno 2 delle 3 misurazioni con un bracciale di dimensioni adeguate che non sono in grado di ottenere sangue controllo della pressione con terapia antiipertensiva ottimale. Sono ammissibili i pazienti trattati con farmaci antipertensivi con buona risposta.

Storia di disturbi cardiaci:

• - Partecipanti con una storia di aritmia (contrazioni ventricolari premature multifocali, bigeminismo, trigeminismo, tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale incontrollata, blocco di branca sinistra) che è sintomatica o richiede trattamento (ad eccezione della fibrillazione atriale controllata).
• Anamnesi di qualsiasi evento cardiaco significativo (ad es. infarto del miocardio), sindrome della vena cava superiore, classificazione della malattia cardiaca della New York Heart Association (NYHA) maggiore o uguale a 2 entro 12 settimane prima dell'inizio del trattamento o presenza di malattia cardiaca che, a parere dello sperimentatore, aumenta il rischio di aritmia ventricolare .
• - Partecipanti con una storia di intervallo QT corretto congenitamente prolungato (QTc), un parente di primo grado con morte improvvisa inspiegabile di età inferiore a 40 anni o un QTcB misurato (correzione di Bazetts) più lungo di 480 msec sull'elettrocardiografia (ECG). Gli ECG devono essere eseguiti dopo la correzione delle anomalie elettrolitiche. I partecipanti con un QTcB prolungato devono ripetere l'ECG due volte, a distanza di almeno 24 ore, e la media dei 3 QTcB non deve superare i 480 msec. Storia di prolungamento dell'intervallo QT associato ad altri farmaci che hanno richiesto l'interruzione di quel farmaco.
• - Partecipanti che ricevono un farmaco che presenta un rischio noto di prolungamento dell'intervallo QTc o è associato a Torsades de Pointes o qualsiasi altro farmaco proibito, in concomitanza o entro 14 giorni (28 giorni per levometadil) dall'arruolamento.
• Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di vandetanib come evidenziato da nausea incontrollata, vomito o diarrea e/o necessità attuale di supporto parenterale con ferro o vitamina B.
• Altre malattie sistemiche clinicamente gravi o non controllate o qualsiasi condizione concomitante che, secondo il ricercatore principale, potrebbe compromettere la capacità del partecipante di tollerare vandetanib o potrebbe compromettere le procedure o gli endpoint dello studio, inclusa la malattia polmonare interstiziale, la malattia interstiziale indotta da farmaci, la polmonite da radiazioni che ha richiesto trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva.
• Metastasi cerebrali instabili o compressione del midollo spinale che richiedono un trattamento, a meno che il trattamento non sia terminato almeno 4 settimane prima dell'inizio del trattamento e la condizione sia rimasta stabile senza trattamento steroideo per almeno 10 giorni.
• Chirurgia maggiore (include interventi chirurgici che comportano un rischio significativo di perdita di sangue, periodi prolungati di anestesia generale o che richiedono almeno un ricovero ospedaliero notturno) entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento.
• Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio.
• Precedente iscrizione al presente studio.
• Precedenti o attuali tumori maligni di altre istologie negli ultimi 5 anni, ad eccezione del carcinoma in situ della cervice e del carcinoma a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato della pelle.