Phase-II-Studie mit Vandetanib bei Kindern und Erwachsenen mit Wildtyp-Gastrointestinal-Stroma-Tumoren

-EINSCHLUSSKRITERIEN

Alter:

-Alter als oder gleich 3 Jahre und Körperoberfläche (BSA) größer als oder gleich 0,5 m(2)

Diagnose

• Histologisch oder zytologisch bestätigte gastrointestinale Stromatumoren (GIST) durch das Labor für Pathologie, National Cancer Institute (NCI).
• Das Fehlen einer Mutation des Kit- und Thrombozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptors alpha (PDGFRA), bestätigt in einem CLIA-zertifizierten Labor (Clinical Laboratory Improvement Amendments).
• Die Teilnehmer müssen eine messbare Erkrankung haben, wie in den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST (v1.1)) definiert, als Vorhandensein von mindestens einer Läsion, die zuvor nicht bestrahlt wurde und die zu Studienbeginn genau gemessen werden kann und einen Durchmesser von mindestens 10 mm hat (außer Lymphknoten, die eine kurze Achse größer oder gleich 15 mm haben müssen) mit Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) und die für genaue wiederholte Messungen geeignet ist.

Vortherapie:

Es gibt keine Standard-Chemotherapieschemata, von denen bekannt ist, dass sie für wt-GIST wirksam sind. Daher kommen zuvor unbehandelte Teilnehmer in Frage, wenn ihr(e) Tumor(e) messbar sind.

• Die Teilnehmer müssen mindestens 4 Wochen von früheren chirurgischen Eingriffen entfernt sein und chirurgische Einschnitte müssen verheilt sein.
• Die Teilnehmer müssen ihre letzte Fraktion der externen Strahlentherapie mindestens 4 Wochen vor der Einschreibung erhalten haben.
• Die Teilnehmer müssen ihre letzte Dosis einer zytotoxischen Chemotherapie mindestens 28 Tage vor der Einschreibung erhalten haben, ihre letzte Dosis einer biologischen Therapie, wie z mindestens 7 Tage vor der Einschreibung, ihre letzte Dosis eines monoklonalen Antikörpers mindestens 30 Tage vor der Einschreibung und ihre letzte Dosis eines Prüfpräparats mindestens 30 Tage vor der Einschreibung.
• Die Teilnehmer müssen ihre letzte Dosis eines kurz wirkenden koloniestimulierenden Faktors wie Filgrastim oder Sargramostim mindestens 72 Stunden vor der Registrierung und ihre letzte Dosis eines lang wirkenden koloniestimulierenden Faktors wie PEG-Filgrastim mindestens 7 Tage vor der Registrierung erhalten haben .
• Die Teilnehmer müssen sich vor der Einschreibung von den akuten toxischen Wirkungen einer vorherigen Therapie auf Grad 1 (Common Terminology Criteria in Adverse Events (CTCAE v.4.0)) erholt haben (gilt nicht für Alopezie).

Leistungsstatus: Lansky (für Teilnehmer unter 10 Jahren) oder Karnofsky (für Teilnehmer über 10 Jahre) Leistungspunktzahl über 50

Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

• Hämatologische Funktion: Die periphere absolute Neutrophilenzahl muss mindestens 1.500/Mikroliter betragen und die Thrombozytenzahl muss innerhalb von 72 Stunden vor der Aufnahme mindestens 100.000/Mikroliter betragen.
• Gerinnung: Die Prothrombinzeit (PT) und die partielle Thromboplastinzeit (PTT) dürfen innerhalb von 72 Stunden vor der Aufnahme nicht mehr als das 1,5-fache der oberen Normgrenze (ULN) betragen. PT und PTT sollten nach Möglichkeit durch Venenpunktion und nicht über einen zentralen Venenkatheter entnommen werden.
• Leberfunktion: Bilirubin darf nicht mehr als 1,5 x ULN betragen (gilt nicht für Patienten mit Gilbert-Krankheit) und die Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) dürfen innerhalb von 72 Stunden vor der Aufnahme nicht mehr als 2,5 x ULN betragen, oder größer als 5,0 X ULN, wenn es nach Einschätzung des Prüfarztes mit Lebermetastasen zusammenhängt. AST und ALT können bis zu 5 x ULN innerhalb von 72 Stunden vor der Aufnahme bei Teilnehmern mit Lebermetastasen betragen.
• Nierenfunktion: Die Teilnehmer müssen ein altersangepasstes normales Serumkreatinin (siehe Tabelle) oder eine Kreatinin-Clearance von mindestens 50 ml/min/1,73 haben m(2).

Alter (Jahre) Männlich Weiblich

3 bis 5 = 0,42

5 bis <10 = 1

10 bis <13 = 1,2

13 bis <16 = 1,5 männlich und 1,4 weiblich

16 und älter = 1,7 männlich und 1,4 weiblich

Hypertonie:

- Die Teilnehmer sollten altersentsprechend einen normalen Blutdruck haben. Teilnehmer im Alter von 18 Jahren und jünger sollten einen Blutdruck im 95. Perzentil für Alter, Größe und Geschlecht haben und sollten keine Medikamente zur Behandlung von Bluthochdruck erhalten. Eine vorbestehende Hypertonie bei Erwachsenen sollte zum Zeitpunkt der Registrierung kontrolliert werden (entweder mit pharmakologischen oder nicht-pharmakologischen Methoden).

Geburtenkontrolle:

• Teilnehmerinnen im gebärfähigen oder gebärfähigen Alter müssen bereit sein, während der Einnahme von Vandetanib und für 4 Monate nach der letzten Dosis eine medizinisch wirksame Form der Empfängnisverhütung, einschließlich Abstinenz, anzuwenden. [Weibliche Patientinnen müssen 1 Jahr postmenopausal sein, chirurgisch steril sein oder eine akzeptable Verhütungsmethode anwenden (eine akzeptable Verhütungsmethode ist definiert als Barrieremethode in Verbindung mit einem Spermizid) für die Dauer der Studie (ab dem Zeitpunkt, an dem sie das unterzeichnet haben Einverständniserklärung [ICF]) und für 3 Monate nach der letzten Vandetanib-Dosis zur Schwangerschaftsverhütung. Darüber hinaus sind orale Verhütungsmittel, zugelassene Verhütungsimplantate, injizierbare Langzeitverhütungsmittel, Intrauterinpessar oder Eileiterunterbindung erlaubt. Eine orale Empfängnisverhütung allein ist nicht akzeptabel; zusätzliche Barrieremethoden in Verbindung mit Spermizid müssen verwendet werden.
• Männliche Patienten müssen für die Dauer der Studie (ab dem Zeitpunkt ihrer Unterzeichnung des ICF) und für 4 Monate nach der letzten Vandetanib-Dosis zur Vorbeugung chirurgisch steril sein oder eine akzeptable Verhütungsmethode (definiert als Barrieremethoden in Verbindung mit Spermiziden) anwenden Schwangerschaft bei einem Partner.]
• Negativer Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter.

Einverständniserklärung:

- Teilnehmer, die älter als oder gleich 18 Jahre alt sind, oder gesetzlich bevollmächtigte Vertreter (LAR) von Teilnehmern, die jünger als 18 Jahre sind, müssen eine Einverständniserklärung für das Screening-Protokoll der pädiatrischen Onkologieabteilung (POB) unterzeichnen (01-C-0157: Eignungsscreening und Gewebebeschaffung für das National Cancer Institute (NCI), Pediatric Oncology Branch (POB) Clinical Research Protocols) vor der Teilnahme an Studien, die zur Bestimmung der Eignung für diese Studie erforderlich sind. Nach Bestätigung der Eignung müssen Teilnehmer, die älter als oder gleich 18 Jahre alt oder LAR von minderjährigen Teilnehmern sind, eine Einverständniserklärung für diese Studie unterzeichnen, aus der hervorgeht, dass sie sich des Prüfcharakters der vorgeschlagenen Behandlung, der Risiken und des Nutzens bewusst sind der Teilnahme und der Alternativen zur Teilnahme vor der Durchführung etwaiger Studienverfahren.

AUSSCHLUSSKRITERIEN

Das Vorhandensein eines der folgenden Elemente verhindert die Teilnahme eines Probanden:

• Schwangere oder stillende Frauen, da Vandetanib für den sich entwickelnden Fötus oder Säugling schädlich sein kann und sich bei Ratten als embryotoxisch, fetotoxisch und teratogen erwiesen hat.
• Probanden, die andere Prüfpräparate erhalten oder die innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme ein Prüfpräparat erhalten haben (gilt nicht für die Teilnahme an Überlebens-Follow-ups) oder die zuvor Vandetanib ausgesetzt waren.
• Abnorme Elektrolytspiegel: Teilnehmer mit einem Serumkalium von weniger als 3,5 mmol/l oder einem ionisierten Serumkalzium oder -magnesium unter den unteren Grenzwerten des Normalwerts (oder über dem oberen Grenzwert der Common Terminology Criteria in Adverse Events (CTCAE) Grad 1). Die Korrektur dieser Elektrolytanomalien mit Nahrungsergänzungsmitteln ist erlaubt. (Serumkalzium oberhalb der Obergrenze von CTCAE Grad 1. In Fällen, in denen das Serumkalzium unter dem normalen Bereich liegt, ist das um Albumin korrigierte Kalzium zu ermitteln und den gemessenen Serumwert zu ersetzen. Der Ausschluss erfolgt dann auf der Grundlage des Kalziums, das für Albuminwerte korrigiert wird, die unter die normale Grenze fallen: Korrigiertes Kalzium = Ca + 0,8 x (4-Serumalbumin).)
• Vorhandensein von Bluthochdruck: Diastolischer Blutdruck über 95 % für das Alter bei Kindern (Anhang 2) und > 160 mmHg systolisch oder > 100 mmHg diastolisch bei Erwachsenen bei mindestens 2 von 3 Messungen mit einer Manschette geeigneter Größe, die kein Blut erreichen können Druckkontrolle mit optimaler antihypertensiver Therapie. Patienten, die mit blutdrucksenkenden Medikamenten mit gutem Ansprechen behandelt werden, sind teilnahmeberechtigt.

Geschichte der Herzerkrankung:

• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von Arrhythmie (multifokale ventrikuläre Extrasystolen, Bigeminie, Trigeminus, ventrikuläre Tachykardie, unkontrolliertes Vorhofflimmern, Linksschenkelblock), die symptomatisch ist oder behandelt werden muss (außer bei kontrolliertem Vorhofflimmern).
• Anamnese eines signifikanten kardialen Ereignisses (z. Myokardinfarkt), Superior-Vena-Cava-Syndrom, Klassifikation der New York Heart Association (NYHA) für Herzerkrankungen größer oder gleich 2 innerhalb von 12 Wochen vor Beginn der Behandlung oder Vorhandensein einer Herzerkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes das Risiko für ventrikuläre Arrhythmie erhöht .
• Teilnehmer mit einer angeborenen Verlängerung des korrigierten QT-Intervalls (QTc) in der Vorgeschichte, einem Verwandten ersten Grades mit unerklärlichem plötzlichem Tod unter 40 Jahren oder einem gemessenen QTcB (Bazetts-Korrektur) von mehr als 480 ms im Elektrokardiogramm (EKG). EKGs sollten nach Korrektur von Elektrolytanomalien durchgeführt werden. Bei Teilnehmern mit verlängertem QTcB sollte zweimal ein Wiederholungs-EKG im Abstand von mindestens 24 Stunden durchgeführt werden, und der Durchschnitt der 3 QTcBs sollte 480 ms nicht überschreiten. Vorgeschichte einer QT-Verlängerung im Zusammenhang mit anderen Medikamenten, die ein Absetzen dieses Medikaments erforderten.
• Teilnehmer, die ein Medikament erhalten, das ein bekanntes Risiko einer QTc-Verlängerung aufweist oder mit Torsades de Pointes oder verbotenen Medikamenten assoziiert ist, gleichzeitig oder innerhalb von 14 Tagen (28 Tage für Levomethadyl) nach der Registrierung.
• Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung, die die Resorption von Vandetanib erheblich verändern können, was sich in unkontrollierter Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall und/oder aktueller Notwendigkeit einer parenteralen Unterstützung mit Eisen oder Vitamin B zeigt.
• Andere klinisch schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen oder gleichzeitig auftretende Erkrankungen, die nach Ansicht des Hauptprüfarztes die Fähigkeit des Teilnehmers beeinträchtigen könnten, Vandetanib zu vertragen, oder Studienverfahren oder Endpunkte beeinträchtigen könnten, einschließlich interstitieller Lungenerkrankung, arzneimittelinduzierter interstitieller Erkrankung, Strahlenpneumonitis, die erforderlich ist Steroidbehandlung oder Anzeichen einer klinisch aktiven interstitiellen Lungenerkrankung.
• Instabile Hirnmetastasen oder behandlungsbedürftige Rückenmarkskompression, es sei denn, die Behandlung endete mindestens 4 Wochen vor Beginn der Behandlung und der Zustand war ohne Steroidbehandlung für mindestens 10 Tage stabil.
• Größere Operationen (einschließlich Operationen, die ein erhebliches Risiko für Blutverlust, längere Vollnarkose oder mindestens eine Krankenhauseinweisung über Nacht erfordern) innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Behandlung.
• Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie.
• Frühere Einschreibung in die vorliegende Studie.
• Frühere oder aktuelle Malignome anderer Histologien innerhalb der letzten 5 Jahre, mit Ausnahme von In-situ-Karzinomen des Gebärmutterhalses und adäquat behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut.