Fáze II studie vandetanibu u dětí a dospělých s divokým typem gastrointestinálních stromálních nádorů

-KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ

Stáří:

-Větší nebo rovna 3 letům a Plocha tělesného povrchu (BSA) větší nebo rovna 0,5 m(2)

Diagnóza

• Histologicky nebo cytologicky potvrzené gastrointestinální stromální nádory (GIST) Laboratory of Pathology, National Cancer Institute (NCI).
• V laboratoři s certifikací Clinical Laboratory Improvement Accessories (CLIA) byla potvrzena nepřítomnost mutace receptoru alfa růstového faktoru odvozeného ze soupravy a destiček (PDGFRA).
• Účastníci musí mít měřitelné onemocnění, jak je definováno v kritériích hodnocení odezvy u solidních nádorů (RECIST (v1.1) jako přítomnost alespoň jedné léze, která nebyla dříve ozářena, kterou lze přesně změřit na začátku větší nebo rovnou 10 mm v nejdelším průměru (kromě lymfatických uzlin, které musí mít krátkou osu větší nebo rovnou 15 mm) s počítačovou tomografií (CT) nebo magnetickou rezonancí (MRI) a která je vhodná pro přesná opakovaná měření.

Předchozí terapie:

Nejsou známy žádné standardní režimy chemoterapie, které by byly účinné pro wt-GIST. Proto dříve neléčení účastníci jsou způsobilí, pokud je jejich nádor (nádory) měřitelný.

• Účastníci musí být nejméně 4 týdny od předchozích chirurgických zákroků a chirurgické řezy musí být zhojeny.
• Účastníci museli podstoupit poslední část externí radiační terapie alespoň 4 týdny před zařazením.
• Účastníci museli podstoupit svou poslední dávku cytotoxické chemoterapie alespoň 28 dní před zařazením, svou poslední dávku biologické terapie, jako jsou modifikátory biologické odpovědi (např. alespoň 7 dní před zařazením, jejich poslední dávka monoklonální protilátky alespoň 30 dní před zařazením a jejich poslední dávka jakékoli zkoumané látky alespoň 30 dní před zařazením.
• Účastníci musí dostat svou poslední dávku krátkodobě působícího faktoru stimulujícího kolonie, jako je filgrastim nebo sargramostim, alespoň 72 hodin před zařazením a poslední dávku dlouhodobě působících faktorů stimulujících kolonie, jako je PEG-filgrastim, alespoň 7 dní před zařazením. .
• Účastníci se musí před zařazením do studie zotavit z akutních toxických účinků předchozí terapie na stupeň 1 (Common Terminology Criteria in Adverse Events (CTCAE v.4.0)) (neplatí pro alopecii).

Stav výkonu: Lansky (pro účastníky ve věku 10 let nebo mladší) nebo Karnofsky (pro účastníky starší 10 let) skóre výkonu vyšší než 50

Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

• Hematologická funkce: Periferní absolutní počet neutrofilů musí být alespoň 1 500/mikroL a počet krevních destiček musí být alespoň 100 000/mikroL během 72 hodin před zařazením.
• Koagulace: Protrombinový čas (PT) a parciální tromboplastinový čas (PTT) nesmí být během 72 hodin před zařazením větší než 1,5násobek horní hranice normálu (ULN). PT a PTT by se měly odebírat venepunkcí spíše než z centrálního žilního katetru, pokud je to možné.
• Jaterní funkce: Bilirubin nesmí být vyšší než 1,5 x ULN (netýká se pacientů s Gilbertsovou chorobou) a aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) nesmí být vyšší než 2,5 x ULN během 72 hodin před zařazením, nebo vyšší než 5,0 X ULN, pokud podle úsudku zkoušejícího souvisí s jaterními metastázami. AST a ALT mohou být až 5x ULN během 72 hodin před zařazením u účastníků s jaterními metastázami.
• Renální funkce: Účastníci musí mít normální sérový kreatinin přizpůsobený věku (viz tabulka) nebo clearance kreatininu alespoň 50 ml/min/1,73 m(2).

Věk (roky) Muž Žena

3 až 5 = 0,42

5 až <10 = 1

10 až <13 = 1,2

13 až <16 = 1,5 muž a 1,4 žena

16 a starší = 1,7 mužů a 1,4 žen

Hypertenze:

-Účastníci by měli mít normální krevní tlak podle věku. Účastníci ve věku 18 let a mladší by měli mít krevní tlak 95. percentil pro věk, výšku a pohlaví a neměli by dostávat léky na léčbu hypertenze. Preexistující hypertenze u dospělých by měla být kontrolována (buď farmakologickými nebo nefarmakologickými metodami) v době zařazení do studie.

Antikoncepce:

• Účastníci, kteří mohou otěhotnět nebo mohou být otcem dítěte, musí být ochotni používat lékařsky účinnou formu antikoncepce, která zahrnuje abstinenci, během užívání vandetanibu a po dobu 4 měsíců po poslední dávce. [Pacientky musí být 1 rok po menopauze, chirurgicky sterilní nebo musí používat přijatelnou metodu antikoncepce (přijatelná metoda antikoncepce je definována jako bariérová metoda ve spojení se spermicidem) po dobu trvání studie (od okamžiku podpisu smlouvy formulář informovaného souhlasu [ICF]) a po dobu 3 měsíců po poslední dávce vandetanibu k prevenci těhotenství. Kromě toho jsou povoleny perorální antikoncepce, schválený antikoncepční implantát, dlouhodobá injekční antikoncepce, nitroděložní tělísko nebo podvázání vejcovodů. Samotná perorální antikoncepce není přijatelná; musí být použity další bariérové ​​metody ve spojení se spermicidem.
• Pacienti mužského pohlaví musí být chirurgicky sterilní nebo musí používat přijatelnou metodu antikoncepce (definovanou jako bariérové ​​metody ve spojení se spermicidy) po dobu trvání studie (od okamžiku, kdy podepíší ICF) a po dobu 4 měsíců po poslední dávce vandetanibu, aby se zabránilo těhotenství u partnera]
• Negativní těhotenský test pro ženy ve fertilním věku.

Informovaný souhlas:

- Účastníci, kteří jsou starší nebo rovni 18 letům nebo zákonně zmocněný zástupce (LAR) účastníků, kteří jsou mladší 18 let, musí podepsat informovaný souhlas se screeningovým protokolem pobočky dětské onkologie (POB) (01-C-0157: Screening způsobilosti a tkáňový odběr pro protokoly klinického výzkumu Národního institutu pro rakovinu (NCI), pobočky dětské onkologie (POB) před účastí ve studiích potřebných k určení způsobilosti pro tuto studii. Po potvrzení způsobilosti musí účastníci, kteří jsou starší nebo rovnající se 18 letům nebo LAR nezletilých účastníků, podepsat dokument informovaného souhlasu pro tuto studii, uvádějící, že jsou si vědomi vyšetřovací povahy navrhované léčby, rizik a přínosů. účasti a alternativ k účasti před provedením jakýchkoli studijních postupů.

VYLUČOVACÍ KRITÉRIA

Přítomnost některé z následujících podmínek zabrání subjektu v účasti:

• Těhotné nebo kojící samice, protože vandetanib může být škodlivý pro vyvíjející se plod nebo kojené dítě a bylo zjištěno, že je embryotoxický, fetotoxický a teratogenní u potkanů.
• Subjekty, které dostávají jiné zkoumané látky nebo které dostaly zkoumanou látku během 28 dnů před zařazením (nevztahuje se na účast na sledování přežití), nebo které byly v minulosti vystaveny vandetanibu.
• Abnormální hladiny elektrolytů: Účastníci s draslíkem v séru nižším než 3,5 mmol/l nebo s ionizovaným vápníkem nebo hořčíkem v séru pod spodní hranicí normálu (nebo nad horní hranicí Společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (CTCAE) stupně 1). Náprava těchto elektrolytových abnormalit pomocí doplňků je povolena. (Sérový vápník nad horní hranicí CTCAE stupně 1. V případech, kdy je sérový vápník pod normálním rozmezím, je třeba získat vápník upravený na albumin a nahradit naměřenou sérovou hodnotu. Vyloučení je pak založeno na vápníku upraveném pro hodnoty albuminu spadající pod normální limit: Korigovaný vápník = Ca + 0,8 x (4-sérový albumin).
• Přítomnost hypertenze: Diastolický krevní tlak vyšší než 95 % pro věk u dětí (příloha 2) a > 160 mmHg systolický nebo >100 mmHg diastolický u dospělých alespoň ve 2 ze 3 měření pomocí manžety vhodné velikosti, kteří nejsou schopni dosáhnout krve kontrola tlaku s optimální antihypertenzní terapií. Vhodné jsou pacienti, kteří jsou léčeni antihypertenzivy s dobrou odpovědí.

Historie srdečních poruch:

• Účastníci s anamnézou arytmie (multifokální předčasné komorové kontrakce, bigeminie, trigeminie, ventrikulární tachykardie, nekontrolovaná fibrilace síní, blokáda levého raménka), která je symptomatická nebo vyžaduje léčbu (kromě kontrolované fibrilace síní).
• Anamnéza jakékoli významné srdeční příhody (např. infarkt myokardu), syndrom horní duté žíly, klasifikace srdečního onemocnění podle New York Heart Association (NYHA) větší nebo rovna 2 během 12 týdnů před zahájením léčby nebo přítomnost srdečního onemocnění, které podle názoru zkoušejícího zvyšuje riziko ventrikulární arytmie .
• Účastníci s anamnézou vrozeně prodlouženého korigovaného QT intervalu (QTc), příbuzný prvního stupně s nevysvětlenou náhlou smrtí do 40 let věku nebo naměřené QTcB (Bazettova korekce) delší než 480 ms na elektrokardiografii (EKG). EKG by mělo být provedeno po korekci elektrolytových abnormalit. Účastníci s prodlouženým QTcB by měli mít opakování EKG dvakrát, s odstupem alespoň 24 hodin, a průměr 3 QTcB by neměl přesáhnout 480 ms. Prodloužení QT intervalu v anamnéze spojené s jinými léky, které vyžadovaly přerušení tohoto léku.
• Účastníci, kteří dostávají léky, které mají známé riziko prodloužení QTc nebo jsou spojeny s Torsades de Pointes nebo jakýmikoli zakázanými léky, a to současně nebo do 14 dnů (28 dnů pro levomethadyl) od zařazení.
• Poškození gastrointestinálních funkcí nebo gastrointestinální onemocnění, které může významně změnit absorpci vandetanibu, o čemž svědčí nekontrolovaná nauzea, zvracení nebo průjem a/nebo současná potřeba parenterální podpory železem nebo vitaminem B.
• Jiné klinicky závažné nebo nekontrolované systémové onemocnění nebo jakýkoli souběžný stav, který by podle názoru hlavního zkoušejícího mohl ohrozit schopnost účastníka tolerovat vandetanib nebo by mohl ohrozit studijní postupy nebo koncové body, včetně intersticiálního plicního onemocnění, intersticiálního onemocnění vyvolaného léky, radiační pneumonitidy, která vyžadovala léčba steroidy nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní intersticiální plicní choroby.
• Nestabilní mozkové metastázy nebo komprese míchy, které vyžadují léčbu, pokud léčba neskončila alespoň 4 týdny před zahájením léčby a stav byl stabilní bez léčby steroidy po dobu alespoň 10 dnů.
• Velký chirurgický zákrok (zahrnuje chirurgický zákrok, který s sebou nese významné riziko ztráty krve, prodloužená období celkové anestezie nebo vyžaduje hospitalizaci alespoň přes noc) do 28 dnů před zahájením léčby.
• Zapojení do plánování a/nebo provádění studie.
• Předchozí zápis do současného studia.
• Předchozí nebo aktuální malignity jiných histologií za posledních 5 let, s výjimkou in situ karcinomu děložního čípku a adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže.