Fase II-studie van vandetanib bij kinderen en volwassenen met wild-type gastro-intestinale stromale tumoren

-INCLUSIECRITERIA

Leeftijd:

- groter dan of gelijk aan 3 jaar oud en lichaamsoppervlak (BSA) groter dan of gelijk aan 0,5 m(2)

Diagnose

• Histologisch of cytologisch bevestigde gastro-intestinale stromale tumoren (GIST) door het Laboratorium voor Pathologie, National Cancer Institute (NCI).
• Afwezigheid van Kit en van bloedplaatjes afgeleide groeifactorreceptor alfa (PDGFRA) mutatie bevestigd in een door Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) gecertificeerd laboratorium.
• Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben zoals gedefinieerd in Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST (v1.1) als de aanwezigheid van ten minste één laesie die niet eerder is bestraald, die nauwkeurig kan worden gemeten bij baseline groter dan of gelijk aan 10 mm in de langste diameter (behalve lymfeklieren die een korte as moeten hebben die groter is dan of gelijk is aan 15 mm) met computertomografie (CT) of magnetische resonantie beeldvorming (MRI) en die geschikt is voor nauwkeurige herhaalde metingen.

Voorafgaande therapie:

Er zijn geen standaard chemotherapieregimes waarvan bekend is dat ze effectief zijn voor wt-GIST. Daarom komen niet eerder behandelde deelnemers in aanmerking als hun tumor(en) meetbaar zijn.

• Deelnemers moeten ten minste 4 weken verwijderd zijn van eerdere chirurgische ingrepen en chirurgische incisies moeten genezen zijn.
• Deelnemers moeten hun laatste fractie van uitwendige bestralingstherapie ten minste 4 weken voorafgaand aan de inschrijving hebben gehad.
• Deelnemers moeten hun laatste dosis cytotoxische chemotherapie hebben gehad ten minste 28 dagen voorafgaand aan inschrijving, hun laatste dosis biologische therapie, zoals biologische responsmodificatoren (bijv. cytokines), immunomodulerende middelen, vaccins, differentiërende middelen, gebruikt om hun kanker te behandelen ten minste 7 dagen voorafgaand aan inschrijving, hun laatste dosis van een monoklonaal antilichaam ten minste 30 dagen voorafgaand aan inschrijving, en hun laatste dosis van een onderzoeksmiddel ten minste 30 dagen voorafgaand aan inschrijving.
• Deelnemers moeten hun laatste dosis van kortwerkende koloniestimulerende factoren, zoals filgrastim of sargramostim, ten minste 72 uur voorafgaand aan inschrijving hebben ontvangen en hun laatste dosis van langwerkende koloniestimulerende factoren, zoals PEG-filgrastim, ten minste 7 dagen voorafgaand aan inschrijving .
• Deelnemers moeten voorafgaand aan inschrijving hersteld zijn van de acute toxische effecten van eerdere therapie tot een niveau van graad 1 (Common Terminology Criteria in Adverse Events (CTCAE v.4.0)) (geldt niet voor alopecia).

Prestatiestatus: Lansky (voor deelnemers van 10 jaar of jonger) of Karnofsky (voor deelnemers ouder dan 10 jaar) prestatiescore hoger dan 50

Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

• Hematologische functie: het perifere absolute aantal neutrofielen moet ten minste 1.500/microl zijn en het aantal bloedplaatjes moet ten minste 100.000/microl zijn binnen 72 uur voorafgaand aan inschrijving.
• Coagulatie: de protrombinetijd (PT) en de partiële tromboplastinetijd (PTT) mogen binnen 72 uur voorafgaand aan inschrijving niet meer zijn dan 1,5 x de bovengrens van normaal (ULN). PT en PTT moeten, indien mogelijk, via venapunctie worden afgenomen in plaats van via een centraal veneuze katheter.
• Leverfunctie: Bilirubine mag niet hoger zijn dan 1,5 x ULN (geldt niet voor patiënten met de ziekte van Gilbert) en aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) mogen niet hoger zijn dan 2,5 x ULN binnen 72 uur voorafgaand aan inschrijving, of groter dan 5,0 x ULN als het naar het oordeel van de onderzoeker verband houdt met levermetastasen. AST en ALT kunnen tot 5 x ULN zijn binnen 72 uur voorafgaand aan inschrijving bij deelnemers met levermetastasen.
• Nierfunctie: deelnemers moeten een voor leeftijd aangepaste normale serumcreatinine hebben (zie tabel) of een creatinineklaring van ten minste 50 ml/min/1,73 m(2).

Leeftijd (jaren) Man Vrouw

3 tot 5 = 0,42

5 tot <10 = 1

10 tot <13 = 1,2

13 tot <16 = 1,5 man en 1,4 vrouw

16 jaar en ouder = 1,7 man en 1,4 vrouw

hypertensie:

-Deelnemers moeten een normale bloeddruk hebben in overeenstemming met hun leeftijd. Deelnemers van 18 jaar en jonger moeten een bloeddruk van 95 procent hebben voor leeftijd, lengte en geslacht, en mogen geen medicatie krijgen voor de behandeling van hypertensie. Reeds bestaande hypertensie bij volwassenen moet onder controle worden gehouden (met farmacologische of niet-farmacologische methoden) op het moment van inschrijving.

Anticonceptie:

• Deelnemers die zwanger kunnen worden of kinderen kunnen krijgen, moeten bereid zijn een medisch effectieve vorm van anticonceptie te gebruiken, waaronder onthouding, tijdens het gebruik van vandetanib en gedurende 4 maanden na de laatste dosis. [Vrouwelijke patiënten moeten 1 jaar postmenopauzaal zijn, chirurgisch steriel zijn of een aanvaardbare anticonceptiemethode gebruiken (een aanvaardbare anticonceptiemethode wordt gedefinieerd als een barrièremethode in combinatie met een zaaddodend middel) voor de duur van het onderzoek (vanaf het moment dat ze de toestemmingsformulier [ICF]) en gedurende 3 maanden na de laatste dosis vandetanib om zwangerschap te voorkomen. Bovendien zijn orale anticonceptiva, goedgekeurde anticonceptie-implantaten, langdurige injecteerbare anticonceptie, spiraaltjes of afbinden van de eileiders toegestaan. Orale anticonceptie alleen is niet acceptabel; aanvullende barrièremethoden in combinatie met zaaddodend middel moeten worden gebruikt.
• Mannelijke patiënten moeten chirurgisch steriel zijn of een aanvaardbare anticonceptiemethode gebruiken (gedefinieerd als barrièremethoden in combinatie met zaaddodende middelen) voor de duur van het onderzoek (vanaf het moment dat ze de ICF ondertekenen) en gedurende 4 maanden na de laatste dosis vandetanib om te voorkomen zwangerschap bij een partner.]
• Negatieve zwangerschapstest voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd.

Geïnformeerde toestemming:

-Deelnemers die ouder zijn dan of gelijk zijn aan 18 jaar of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (LAR) van deelnemers die jonger zijn dan 18 jaar moeten een geïnformeerde toestemming ondertekenen voor het Pediatric Oncology Branch (POB) Screening Protocol (01-C-0157: Subsidiabiliteitsscreening en weefselaankoop voor het National Cancer Institute (NCI), Pediatric Oncology Branch (POB) Clinical Research Protocols) voorafgaand aan deelname aan onderzoeken die nodig zijn om te bepalen of u in aanmerking komt voor deze studie. Na bevestiging van geschiktheid moeten deelnemers die ouder zijn dan of gelijk zijn aan 18 jaar of LAR van minderjarige deelnemers een document met geïnformeerde toestemming voor deze studie ondertekenen, waarin wordt aangegeven dat ze op de hoogte zijn van de onderzoekskarakteristiek van de voorgestelde behandeling, de risico's en voordelen van deelname en de alternatieven voor deelname, voorafgaand aan het uitvoeren van enige studieprocedures.

UITSLUITINGSCRITERIA

Aanwezigheid van een van de volgende zal voorkomen dat een proefpersoon deelneemt:

• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven omdat vandetanib schadelijk kan zijn voor de zich ontwikkelende foetus of het zogende kind en bij ratten embryotoxisch, foetotoxisch en teratogeen is gebleken.
• Proefpersonen die andere onderzoeksagentia krijgen of die binnen 28 dagen voorafgaand aan de inschrijving een onderzoeksmiddel hebben gekregen (niet van toepassing op deelname aan overlevingsfollow-up), of die eerder zijn blootgesteld aan vandetanib.
• Abnormale elektrolytniveaus: deelnemers met een serumkalium van minder dan 3,5 mmol/L of een serum geïoniseerd calcium of magnesium onder de ondergrens van normaal (of boven de Common Terminology Criteria in Adverse Events (CTCAE) graad 1 bovengrens). Correctie van deze elektrolytenafwijkingen met supplementen is toegestaan. (Serumcalcium boven de bovengrens van CTCAE Graad 1. In gevallen waarin het serumcalcium onder het normale bereik ligt, moet het voor albumine gecorrigeerde calcium worden verkregen en de gemeten serumwaarde vervangen. Uitsluiting vindt dan plaats op basis van het calcium gecorrigeerd voor albuminewaarden die onder de normaalgrens vallen: Gecorrigeerd Calcium = Ca + 0,8 x (4-serumalbumine).)
• Aanwezigheid van hypertensie: diastolische bloeddruk hoger dan 95% voor de leeftijd bij kinderen (bijlage 2) en > 160 mmHg systolisch of > 100 mmHg diastolisch bij volwassenen bij ten minste 2 van de 3 metingen met een manchet van de juiste maat die geen bloed kunnen bereiken drukregeling met optimale antihypertensieve therapie. Patiënten die worden behandeld met antihypertensiva met een goede respons komen in aanmerking.

Geschiedenis van hartaandoening:

• Deelnemers met een voorgeschiedenis van aritmie (multifocale premature ventriculaire contracties, bigeminie, trigeminie, ventriculaire tachycardie, ongecontroleerde atriale fibrillatie, linkerbundeltakblok) die symptomatisch is of behandeling vereist (behalve gecontroleerde atriale fibrillatie).
• Geschiedenis van een significante cardiale gebeurtenis (bijv. myocardinfarct), superieur vena cava-syndroom, New York Heart Association (NYHA) classificatie van hartziekte groter dan of gelijk aan 2 binnen 12 weken voor aanvang van de behandeling, of aanwezigheid van hartziekte die naar de mening van de onderzoeker het risico op ventriculaire aritmie verhoogt .
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van aangeboren verlengd gecorrigeerd QT-interval (QTc), een eerstegraads familielid met onverklaarbare plotselinge dood onder de 40 jaar, of een gemeten QTcB (Bazetts-correctie) langer dan 480 msec op elektrocardiografie (ECG). ECG's moeten worden uitgevoerd na correctie van elektrolytafwijkingen. Deelnemers met een verlengde QTcB moeten tweemaal een herhalings-ECG hebben, met een tussenpoos van ten minste 24 uur, en het gemiddelde van de 3 QTcB's mag niet langer zijn dan 480 msec. Geschiedenis van QT-verlenging geassocieerd met andere medicijnen waarvoor stopzetting van die medicatie nodig was.
• Deelnemers die gelijktijdig of binnen 14 dagen (28 dagen voor levomethayl) na inschrijving medicatie krijgen waarvan bekend is dat ze een risico op QTc-verlenging inhouden of die verband houden met Torsades de Pointes of verboden medicatie.
• Verslechtering van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van vandetanib aanzienlijk kan veranderen, zoals blijkt uit ongecontroleerde misselijkheid, braken of diarree en/of huidige behoefte aan parenterale ondersteuning met ijzer of vitamine B.
• Andere klinisch ernstige of ongecontroleerde systemische ziekte of een gelijktijdige aandoening die volgens de hoofdonderzoeker het vermogen van de deelnemer om vandetanib te verdragen in gevaar zou kunnen brengen of studieprocedures of eindpunten in gevaar zou kunnen brengen, waaronder interstitiële longziekte, door geneesmiddelen veroorzaakte interstitiële ziekte, stralingspneumonitis die vereiste behandeling met steroïden of enig bewijs van klinisch actieve interstitiële longziekte.
• Instabiele hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg waarvoor behandeling nodig is, tenzij de behandeling ten minste 4 weken voor aanvang van de behandeling is beëindigd en de aandoening gedurende ten minste 10 dagen stabiel is geweest zonder behandeling met corticosteroïden.
• Grote operatie (inclusief een operatie die een aanzienlijk risico op bloedverlies met zich meebrengt, langdurige perioden van algemene anesthesie of waarvoor ten minste een ziekenhuisopname van één nacht nodig is) binnen 28 dagen voor aanvang van de behandeling.
• Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek.
• Eerdere inschrijving in de huidige studie.
• Eerdere of huidige maligniteiten van andere histologieën in de afgelopen 5 jaar, met uitzondering van in situ carcinoom van de cervix en adequaat behandeld basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid.