Испытание фазы II вандетаниба у детей и взрослых с гастроинтестинальными стромальными опухолями дикого типа

-КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ

Возраст:

- возраст старше или равен 3 годам и площадь поверхности тела (ППТ) больше или равна 0,5 м (2)

Диагноз

• Гистологически или цитологически подтвержденные стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта (GIST) Лабораторией патологии Национального института рака (NCI).
• Отсутствие мутации Kit и тромбоцитарного рецептора фактора роста альфа (PDGFRA) подтверждено в лаборатории, сертифицированной в соответствии с Поправками по улучшению клинических лабораторий (CLIA).
• Участники должны иметь измеримое заболевание, как определено в Критериях оценки ответа при солидных опухолях (RECIST (v1.1) как наличие по крайней мере одного поражения, ранее не облученного, которое может быть точно измерено на исходном уровне, больше или равное 10 мм в самом длинном диаметре. (за исключением лимфатических узлов, длина короткой оси которых должна быть больше или равна 15 мм) с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) и которая подходит для точных повторных измерений.

Предшествующая терапия:

Не существует стандартных схем химиотерапии, которые были бы эффективны при ГИСО дикого типа. Следовательно, участники, ранее не получавшие лечения, имеют право на участие, если их опухоль (опухоли) поддается измерению.

• Участникам должно быть не менее 4 недель после предшествующих хирургических процедур, а хирургические разрезы должны быть заживлены.
• Участники должны были пройти последнюю фракцию дистанционной лучевой терапии не менее чем за 4 недели до включения в исследование.
• Участники должны были получить свою последнюю дозу цитотоксической химиотерапии по крайней мере за 28 дней до регистрации, их последняя доза биологической терапии, такой как модификаторы биологического ответа (например, цитокины), иммуномодулирующие агенты, вакцины, дифференцирующие агенты, используемые для лечения их рака в не менее чем за 7 дней до регистрации, их последняя доза моноклонального антитела не менее чем за 30 дней до регистрации и их последняя доза любого исследуемого агента не менее чем за 30 дней до регистрации.
• Участники должны были получить последнюю дозу колониестимулирующего фактора короткого действия, такого как филграстим или сарграмостим, не менее чем за 72 часа до включения в исследование и последнюю дозу колониестимулирующего фактора длительного действия, такого как ПЭГ-филграстим, не менее чем за 7 дней до включения в исследование. .
• Участники должны были оправиться от острых токсических эффектов предшествующей терапии до уровня 1 (Общие критерии терминологии нежелательных явлений (CTCAE v.4.0)) до регистрации (не относится к алопеции).

Статус производительности: Лански (для участников в возрасте 10 лет и младше) или Карновски (для участников старше 10 лет) оценка производительности более 50.

Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

• Гематологическая функция: абсолютное количество периферических нейтрофилов должно быть не менее 1500/мкл, а количество тромбоцитов должно быть не менее 100 000/мкл в течение 72 часов до включения в исследование.
• Коагуляция: протромбиновое время (ПВ) и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) не должны превышать верхний предел нормы (ВГН) более чем в 1,5 раза в течение 72 часов до включения в исследование. PT и PTT следует набирать венепункцией, а не центральным венозным катетером, когда это возможно.
• Функция печени: билирубин не должен превышать 1,5 х ВГН (не относится к пациентам с болезнью Гилберта), а аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) не должны превышать 2,5 х ВГН в течение 72 часов до регистрации, или более 5,0 X ULN, если, по мнению исследователя, это связано с метастазами в печень. АСТ и АЛТ могут быть в 5 раз выше ВГН в течение 72 часов до включения в исследование у участников с метастазами в печень.
• Функция почек: у участников должен быть нормальный скорректированный по возрасту уровень креатинина в сыворотке (см. Таблицу) или клиренс креатинина не менее 50 мл/мин/1,73. м(2).

Возраст (лет) Мужской Женский

от 3 до 5 = 0,42

от 5 до <10 = 1

от 10 до <13 = 1,2

от 13 до <16 = 1,5 мужчины и 1,4 женщины

16 лет и старше = 1,7 мужчин и 1,4 женщин.

Гипертония:

-У участников должно быть нормальное кровяное давление в соответствии с возрастом. Участники в возрасте 18 лет и младше должны иметь артериальное давление 95-го процентиля для возраста, роста и пола и не должны получать лекарства для лечения гипертонии. Существовавшую ранее артериальную гипертензию у взрослых следует контролировать (фармакологическими или немедикаментозными методами) на момент включения в исследование.

Контроль рождаемости:

• Участники детородного или отцовского потенциала должны быть готовы использовать эффективную с медицинской точки зрения форму контроля над рождаемостью, которая включает воздержание, во время приема вандетаниба и в течение 4 месяцев после последней дозы. [Пациенты женского пола должны находиться в постменопаузе в течение 1 года, быть хирургически стерильными или использовать приемлемый метод контрацепции (приемлемый метод контрацепции определяется как барьерный метод в сочетании со спермицидом) на протяжении всего исследования (с момента подписания форма информированного согласия [ICF]) и в течение 3 месяцев после приема последней дозы вандетаниба для предотвращения беременности. Кроме того, разрешены оральные контрацептивы, утвержденный контрацептивный имплантат, долгосрочная инъекционная контрацепция, внутриматочная спираль или перевязка маточных труб. Одни только оральные контрацептивы неприемлемы; необходимо использовать дополнительные барьерные методы в сочетании со спермицидами.
• Пациенты мужского пола должны быть хирургически стерильны или использовать приемлемый метод контрацепции (определяемый как барьерные методы в сочетании со спермицидами) на время исследования (с момента подписания МКФ) и в течение 4 месяцев после последней дозы вандетаниба для предотвращения беременность у партнера.]
• Отрицательный тест на беременность для женщин детородного возраста.

Информированное согласие:

- Участники старше 18 лет или законные представители (LAR) участников моложе 18 лет должны подписать информированное согласие на протокол скрининга Отделения детской онкологии (POB) (01-C-0157: Скрининг на соответствие требованиям и закупка тканей для протоколов клинических исследований Национального института рака (NCI), отделения детской онкологии (POB) перед участием в исследованиях, необходимых для определения права на участие в этом испытании. После подтверждения права на участие участники старше 18 лет или LAR несовершеннолетних участников должны подписать документ об информированном согласии на это испытание, указав, что они осведомлены об исследовательском характере предлагаемого лечения, рисках и преимуществах. участия и альтернативы участию до проведения каких-либо процедур исследования.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ

Наличие любого из следующего не позволит субъекту участвовать:

• Беременные или кормящие женщины, потому что вандетаниб может быть вреден для развивающегося плода или грудного ребенка, и было обнаружено, что он эмбриотоксичен, фетотоксичен и тератогенен у крыс.
• Субъекты, которые получают какие-либо другие исследуемые агенты или которые получали исследуемый агент в течение 28 дней до регистрации (не относится к участию в последующем наблюдении за выживаемостью), или которые ранее подвергались воздействию вандетаниба.
• Аномальные уровни электролитов: участники с уровнем калия в сыворотке менее 3,5 ммоль/л или ионизированным кальцием или магнием в сыворотке ниже нижних пределов нормы (или выше верхнего предела Общей терминологии критериев нежелательных явлений (CTCAE) степени 1). Допускается коррекция этих нарушений электролитного баланса добавками. (Сывороточный кальций выше верхнего предела CTCAE Grade 1. В случаях, когда уровень кальция в сыворотке ниже нормального диапазона, необходимо получить кальций с поправкой на альбумин и заменить его измеренным значением в сыворотке. Исключение должно основываться на содержании кальция с поправкой на значения альбумина ниже нормального предела: Скорректированный кальций = Ca + 0,8 x (4-сывороточный альбумин).)
• Наличие гипертонии: диастолическое артериальное давление выше 95% для данного возраста у детей (Приложение 2) и > 160 мм рт. ст. систолическое или > 100 мм рт. ст. диастолическое у взрослых по крайней мере в 2 из 3 измерений с использованием манжеты соответствующего размера, которые не могут достичь крови. контроль давления с оптимальной антигипертензивной терапией. Пациенты, которые лечатся антигипертензивными препаратами с хорошим ответом, имеют право на участие.

История болезни сердца:

• Участники с историей аритмии (мультифокальная экстрасистолия желудочков, бигеминия, тригеминия, желудочковая тахикардия, неконтролируемая фибрилляция предсердий, блокада левой ножки пучка Гиса), которая является симптоматической или требует лечения (за исключением контролируемой фибрилляции предсердий).
• Любое значимое сердечное событие в анамнезе (например, инфаркт миокарда), синдром верхней полой вены, заболевание сердца по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) больше или равное 2 в течение 12 недель до начала лечения или наличие сердечного заболевания, которое, по мнению исследователя, увеличивает риск желудочковой аритмии .
• Участники с врожденным удлинением скорректированного интервала QT (QTc) в анамнезе, родственники первой степени родства с необъяснимой внезапной смертью в возрасте до 40 лет или измеренный интервал QTcB (коррекция Базетта) более 480 мс на электрокардиографии (ЭКГ). ЭКГ следует выполнять после коррекции электролитных нарушений. Участникам с удлиненным интервалом QTcB следует дважды повторить ЭКГ с интервалом не менее 24 часов, а среднее значение трех QTcB не должно превышать 480 мс. Удлинение интервала QT в анамнезе, связанное с другими лекарствами, что потребовало прекращения приема этого лекарства.
• Участники, получающие лекарство, которое имеет известный риск удлинения интервала QTc или связано с Torsades de Pointes, или любые запрещенные лекарства, одновременно или в течение 14 дней (28 дней для левометадила) после регистрации.
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечные заболевания, которые могут значительно изменить абсорбцию вандетаниба, о чем свидетельствует неконтролируемая тошнота, рвота или диарея и/или текущая потребность в парентеральной поддержке препаратами железа или витамина B.
• Другое клинически тяжелое или неконтролируемое системное заболевание или любое сопутствующее состояние, которое, по мнению главного исследователя, может поставить под угрозу способность участника переносить вандетаниб или может поставить под угрозу процедуры исследования или конечные точки, включая интерстициальное заболевание легких, интерстициальное заболевание, вызванное лекарственными препаратами, радиационный пневмонит, который требует лечение стероидами или любые признаки клинически активного интерстициального заболевания легких.
• Нестабильные метастазы в головной мозг или сдавление спинного мозга, требующие лечения, за исключением случаев, когда лечение закончилось по крайней мере за 4 недели до начала лечения и состояние было стабильным без лечения стероидами в течение как минимум 10 дней.
• Обширное хирургическое вмешательство (в том числе хирургическое вмешательство, сопряженное со значительным риском кровопотери, длительными периодами общей анестезии или требующее как минимум госпитализации на ночь) в течение 28 дней до начала лечения.
• Участие в планировании и/или проведении исследования.
• Предыдущая регистрация в настоящем исследовании.
• Предыдущие или текущие злокачественные новообразования других гистологий в течение последних 5 лет, за исключением карциномы in situ шейки матки и адекватно пролеченного базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи.