Fase II-forsøg med Vandetanib hos børn og voksne med vildtype gastrointestinale stromale tumorer

-INKLUSIONSKRITERIER

Alder:

-større end eller lig med 3 år og kropsoverfladeareal (BSA) større end eller lig med 0,5 m(2)

Diagnose

• Histologisk eller cytologisk bekræftede gastrointestinale stromale tumorer (GIST) af Laboratory of Pathology, National Cancer Institute (NCI).
• Fravær af kit- og blodpladeafledt vækstfaktorreceptor alfa (PDGFRA) mutation bekræftet i et Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) certificeret laboratorium.
• Deltagerne skal have målbar sygdom som defineret i Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST (v1.1) som tilstedeværelsen af ​​mindst én læsion, der ikke tidligere er bestrålet, og som kan måles nøjagtigt ved baseline større end eller lig med 10 mm i den længste diameter (undtagen lymfeknuder, som skal have kort akse større end eller lig med 15 mm) med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), og som er egnet til nøjagtige gentagne målinger.

Tidligere terapi:

Der er ingen standard kemoterapibehandlinger, der vides at være effektive til wt-GIST. Derfor er tidligere ubehandlede deltagere kvalificerede, hvis deres tumor(er) er målbare.

• Deltagerne skal være mindst 4 uger fra tidligere kirurgiske procedurer, og kirurgiske snit skal heles.
• Deltagerne skal have haft deres sidste fraktion af ekstern strålebehandling mindst 4 uger før tilmelding.
• Deltagerne skal have fået deres sidste dosis cytotoksisk kemoterapi mindst 28 dage før tilmelding, deres sidste dosis af biologisk terapi, såsom biologiske responsmodifikatorer (f.eks. cytokiner), immunmodulerende midler, vacciner, differentierende midler, der bruges til at behandle deres cancer kl. mindst 7 dage før optagelsen, deres sidste dosis af et monoklonalt antistof mindst 30 dage før optagelsen, og deres sidste dosis af ethvert forsøgsmiddel mindst 30 dage før optagelsen.
• Deltagerne skal have modtaget deres sidste dosis af korttidsvirkende kolonistimulerende faktor, såsom filgrastim eller sargramostim mindst 72 timer før tilmelding og deres sidste dosis af langtidsvirkende kolonistimulerende faktorer, såsom PEG-filgrastim mindst 7 dage før indskrivning .
• Deltagerne skal være kommet sig over de akutte toksiske virkninger af tidligere terapi til et niveau 1 (Common Terminology Criteria in Adverse Events (CTCAE v.4.0)) før tilmelding (gælder ikke for alopeci).

Præstationsstatus: Lansky (for deltagere 10 år eller yngre) eller Karnofsky (for deltagere ældre end 10 år) præstationsscore større end 50

Patienter skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

• Hæmatologisk funktion: Det perifere absolutte neutrofiltal skal være mindst 1.500/mikroL og trombocyttallet skal være mindst 100.000/mikroL inden for 72 timer før tilmelding.
• Koagulation: Prothrombin Time (PT) og Partial Thromboplastin Time (PTT) må ikke være mere end 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) inden for 72 timer før tilmelding. PT og PTT bør trækkes ved venepunktur, snarere end fra et centralt venekateter, når det er muligt.
• Leverfunktion: Bilirubin må ikke være mere end 1,5 x ULN (gælder ikke patienter med Gilberts sygdom), og aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALAT) må ikke være mere end 2,5 x ULN inden for 72 timer før indskrivning, eller større end 5,0 X ULN, hvis det efter investigators vurdering er relateret til levermetastaser. AST og ALT kan være op til 5 x ULN inden for 72 timer før indskrivning hos deltagere med levermetastaser.
• Nyrefunktion: Deltagerne skal have en aldersjusteret normal serumkreatinin (se tabel) eller en kreatininclearance på mindst 50 ml/min/1,73 m(2).

Alder (år) Mand Kvinde

3 til 5 = 0,42

5 til <10 = 1

10 til <13 = 1,2

13 til <16 = 1,5 mand og 1,4 kvinde

16 og ældre = 1,7 mand og 1,4 kvinde

Forhøjet blodtryk:

-Deltagere skal have normalt blodtryk efter alder. Deltagere på 18 år og yngre bør have en blodtryksprocent på 95. percentil for alder, højde og køn og bør ikke modtage medicin til behandling af hypertension. Eksisterende hypertension hos voksne bør kontrolleres (enten med farmakologiske eller ikke-farmakologiske metoder) på tidspunktet for indskrivning.

Prævention:

• Deltagere med fødedygtighed eller fødselspotentiale skal være villige til at bruge en medicinsk effektiv form for prævention, som inkluderer afholdenhed, mens de tager vandetanib og i 4 måneder efter den sidste dosis. [Kvindelige patienter skal være 1 år postmenopausale, kirurgisk sterile eller bruge en acceptabel præventionsmetode (en acceptabel præventionsmetode defineres som en barrieremetode i forbindelse med et sæddræbende middel) i hele undersøgelsens varighed (fra det tidspunkt, hvor de underskriver informeret samtykkeformular [ICF]) og i 3 måneder efter den sidste dosis vandetanib for at forhindre graviditet. Derudover er orale præventionsmidler, godkendt præventionsimplantat, langtidsinjicerbar prævention, intrauterin enhed eller tubal ligering tilladt. Oral prævention alene er ikke acceptabel; der skal anvendes yderligere barrieremetoder i forbindelse med sæddræbende middel.
• Mandlige patienter skal være kirurgisk sterile eller bruge en acceptabel præventionsmetode (defineret som barrieremetoder i forbindelse med spermicider) i hele undersøgelsens varighed (fra det tidspunkt, hvor de underskriver ICF) og i 4 måneder efter den sidste dosis vandetanib for at forhindre graviditet hos en partner.]
• Negativ graviditetstest for kvinder i den fødedygtige alder.

Informeret samtykke:

-Deltagere, der er ældre end eller lig med 18 år eller juridisk autoriseret repræsentant (LAR) for deltagere, der er yngre end 18 år, skal underskrive et informeret samtykke til Pædiatric Oncology Branch (POB) Screening Protocol (01-C-0157: Berettigelsesscreening og vævsfremskaffelse for National Cancer Institute (NCI), Pediatric Oncology Branch (POB) Clinical Research Protocols) forud for deltagelse i undersøgelser, der kræves for at bestemme berettigelse til dette forsøg. Efter bekræftelse af berettigelse skal deltagere, der er ældre end eller lig med 18 år eller LAR af mindreårige deltagere, underskrive et informeret samtykkedokument for dette forsøg, der angiver, at de er opmærksomme på undersøgelseskarakteren af ​​den foreslåede behandling, risici og fordele af deltagelsen og alternativerne til at deltage, forud for gennemførelsen af ​​eventuelle undersøgelsesprocedurer.

EXKLUSIONSKRITERIER

Tilstedeværelse af et eller flere af følgende vil forhindre et emne i at deltage:

• Gravide eller ammende hunner, fordi vandetanib kan være skadeligt for det udviklende foster eller det ammende spædbarn og har vist sig at være embryotoksisk, føtotoksisk og teratogent hos rotter.
• Forsøgspersoner, der modtager andre forsøgsmidler, eller som har modtaget et forsøgsmiddel inden for 28 dage før tilmelding (gælder ikke deltagelse i overlevelsesopfølgning), eller som tidligere har været udsat for vandetanib.
• Unormale elektrolytniveauer: Deltagere med et serumkalium på mindre end 3,5 mmol/L eller et serumioniseret calcium eller magnesium under de nedre normale grænser (eller over Common Terminology Criteria in Adverse Events (CTCAE) Grad 1 øvre grænse). Korrektion af disse elektrolytabnormiteter med kosttilskud er tilladt. (Serumcalcium over den øvre grænse for CTCAE Grad 1. I tilfælde, hvor serumcalcium er under normalområdet, skal calcium justeret for albumin opnås og erstatte den målte serumværdi. Eksklusion skal så baseres på, at calcium justeret for albuminværdier, der falder under normalgrænsen: Korrigeret Calcium = Ca + 0,8 x (4-serum albumin).
• Tilstedeværelse af hypertension: Diastolisk blodtryk over 95 % for alder hos børn (bilag 2) og > 160 mmHg systolisk eller >100 mmHg diastolisk hos voksne ved mindst 2 ud af 3 målinger med en passende størrelse manchet, som ikke er i stand til at opnå blod trykregulering med optimal antihypertensiv behandling. Patienter, der behandles med antihypertensiv medicin med god respons er kvalificerede.

Anamnese med hjertesygdom:

• Deltagere med arytmi (multifokale præmature ventrikulære kontraktioner, bigeminy, trigeminy, ventrikulær takykardi, ukontrolleret atrieflimren, venstre grenblok), som er symptomatisk eller kræver behandling (undtagen kontrolleret atrieflimren).
• Anamnese med enhver væsentlig hjertehændelse (f.eks. myokardieinfarkt), superior vena cava syndrom, New York Heart Association (NYHA) klassificering af hjertesygdomme større end eller lig med 2 inden for 12 uger før påbegyndelse af behandling, eller tilstedeværelse af hjertesygdom, som efter investigators mening øger risikoen for ventrikulær arytmi .
• Deltagere med en historie med medfødt forlænget korrigeret QT-interval (QTc), en førstegradsslægtning med uforklarlig pludselig død under 40 år eller en målt QTcB (Bazetts-korrektion) længere end 480 msek på elektrokardiografi (EKG). EKG'er bør udføres efter korrektion af elektrolytabnormiteter. Deltagere med forlænget QTcB bør have et gentaget EKG to gange med mindst 24 timers mellemrum, og gennemsnittet af de 3 QTcB'er bør ikke overstige 480 msek. Anamnese med QT-forlængelse forbundet med anden medicin, der krævede seponering af den pågældende medicin.
• Deltagere, der modtager en medicin, der har en kendt risiko for QTc-forlængelse eller er forbundet med Torsades de Pointes eller enhver forbudt medicin, samtidig eller inden for 14 dage (28 dage for levometadyl) efter tilmelding.
• Svækkelse af mave-tarmfunktionen eller mave-tarmsygdom, der kan ændre absorptionen af ​​vandetanib væsentligt, hvilket fremgår af ukontrolleret kvalme, opkastning eller diarré og/eller aktuelt behov for parenteral støtte med jern eller vitamin B.
• Anden klinisk alvorlig eller ukontrolleret systemisk sygdom eller enhver samtidig tilstand, som efter hovedforskerens opfattelse kunne kompromittere deltagerens evne til at tolerere vandetanib eller kunne kompromittere undersøgelsesprocedurer eller endepunkter, herunder interstitiel lungesygdom, lægemiddelinduceret interstitiel sygdom, strålingspneumonitis, som krævede steroidbehandling eller tegn på klinisk aktiv interstitiel lungesygdom.
• Ustabile hjernemetastaser eller rygmarvskompression, der kræver behandling, medmindre behandlingen er afsluttet mindst 4 uger før behandlingsstart, og tilstanden har været stabil uden steroidbehandling i mindst 10 dage.
• Større operation (omfatter operation, der indebærer betydelig risiko for blodtab, forlængede perioder med generel anæstesi eller kræver mindst en hospitalsindlæggelse natten over) inden for 28 dage før behandlingsstart.
• Inddragelse i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen.
• Tidligere tilmelding til nærværende undersøgelse.
• Tidligere eller nuværende maligniteter af andre histologier inden for de sidste 5 år, med undtagelse af in situ carcinom i livmoderhalsen og tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellecarcinom i huden.