Ensayo de fase II de vandetanib en niños y adultos con tumores del estroma gastrointestinal de tipo salvaje

-CRITERIOS DE INCLUSIÓN

Edad:

-mayor o igual a 3 años de edad y Área de Superficie Corporal (ASC) mayor o igual a 0,5 m(2)

Diagnóstico

• Tumores del estroma gastrointestinal (GIST) confirmados histológica o citológicamente por el Laboratorio de Patología del Instituto Nacional del Cáncer (NCI).
• Ausencia de kit y mutación del receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRA) confirmada en un laboratorio certificado por las Enmiendas de mejora del laboratorio clínico (CLIA).
• Los participantes deben tener una enfermedad medible, tal como se define en los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST (v1.1), como la presencia de al menos una lesión no irradiada previamente, que se pueda medir con precisión en la línea de base mayor o igual a 10 mm en el diámetro más largo (excepto los ganglios linfáticos que deben tener un eje corto mayor o igual a 15 mm) con tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) y que es adecuado para mediciones repetidas precisas.

Terapia previa:

No se conocen regímenes de quimioterapia estándar que sean efectivos para wt-GIST. Por lo tanto, los participantes sin tratamiento previo son elegibles si sus tumores son medibles.

• Los participantes deben tener al menos 4 semanas de procedimientos quirúrgicos anteriores y las incisiones quirúrgicas deben estar cicatrizadas.
• Los participantes deben haber recibido su última fracción de radioterapia de haz externo al menos 4 semanas antes de la inscripción.
• Los participantes deben haber recibido su última dosis de quimioterapia citotóxica al menos 28 días antes de la inscripción, su última dosis de terapia biológica, como modificadores de la respuesta biológica (p. ej., citocinas), agentes inmunomoduladores, vacunas, agentes diferenciadores, usados ​​para tratar su cáncer en al menos 7 días antes de la inscripción, su última dosis de un anticuerpo monoclonal al menos 30 días antes de la inscripción y su última dosis de cualquier agente en investigación al menos 30 días antes de la inscripción.
• Los participantes deben haber recibido su última dosis de factor estimulante de colonias de acción corta, como filgrastim o sargramostim al menos 72 horas antes de la inscripción y su última dosis de factores estimulantes de colonias de acción prolongada, como PEG-filgrastim al menos 7 días antes de la inscripción .
• Los participantes deben haberse recuperado de los efectos tóxicos agudos de la terapia anterior a un nivel de grado 1 (Criterios de terminología común en eventos adversos (CTCAE v.4.0)) antes de la inscripción (no se aplica a la alopecia).

Estado funcional: puntaje de rendimiento de Lansky (para participantes de 10 años o menos) o Karnofsky (para participantes mayores de 10 años) superior a 50

Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:

• Función hematológica: el recuento absoluto de neutrófilos periféricos debe ser de al menos 1500/microL y el recuento de plaquetas debe ser de al menos 100 000/microL en las 72 horas anteriores a la inscripción.
• Coagulación: el tiempo de protrombina (PT) y el tiempo de tromboplastina parcial (PTT) no deben superar 1,5 veces el límite superior normal (LSN) en las 72 horas anteriores a la inscripción. El PT y el PTT deben extraerse mediante venopunción, en lugar de un catéter venoso central cuando sea factible.
• Función hepática: la bilirrubina no debe ser superior a 1,5 x ULN (no se aplica a pacientes con enfermedad de Gilbert) y la aspartato aminotransferasa (AST) y la alanina aminotransferasa (ALT) no deben superar los 2,5 x ULN en las 72 horas anteriores a la inscripción. o superior a 5,0 X ULN si, a juicio del Investigador, está relacionado con metástasis hepáticas. AST y ALT pueden ser de hasta 5 x ULN dentro de las 72 horas anteriores a la inscripción en participantes con metástasis hepáticas.
• Función renal: los participantes deben tener una creatinina sérica normal ajustada por edad (ver Tabla) o una depuración de creatinina de al menos 50 ml/min/1,73 m(2).

Edad (años) Hombre Mujer

3 a 5 = .42

5 a <10 = 1

10 a <13 = 1,2

13 a <16 = 1,5 hombres y 1,4 mujeres

16 y mayores = 1.7 hombres y 1.4 mujeres

Hipertensión:

-Los participantes deben tener presión arterial normal de acuerdo a la edad. Los participantes de 18 años de edad y menores deben tener un percentil 95 de presión arterial para la edad, la altura y el sexo, y no deben recibir medicamentos para el tratamiento de la hipertensión. La hipertensión preexistente en adultos debe controlarse (ya sea con métodos farmacológicos o no farmacológicos) en el momento de la inscripción.

Control de la natalidad:

• Los participantes en edad fértil o paterna deben estar dispuestos a usar un método anticonceptivo médicamente efectivo, que incluya la abstinencia, mientras toman vandetanib y durante 4 meses después de la última dosis. [Las pacientes deben ser posmenopáusicas durante 1 año, esterilizadas quirúrgicamente o usar un método anticonceptivo aceptable (un método anticonceptivo aceptable se define como un método de barrera junto con un espermicida) durante la duración del estudio (desde el momento en que firman el formulario de consentimiento informado [ICF]) y durante 3 meses después de la última dosis de vandetanib para prevenir el embarazo. Además, se permiten los anticonceptivos orales, el implante anticonceptivo aprobado, la anticoncepción inyectable a largo plazo, el dispositivo intrauterino o la ligadura de trompas. La anticoncepción oral sola no es aceptable; se deben utilizar métodos de barrera adicionales junto con espermicida.
• Los pacientes masculinos deben estar estériles quirúrgicamente o usar un método anticonceptivo aceptable (definido como métodos de barrera junto con espermicidas) durante la duración del estudio (desde el momento en que firman el ICF) y durante 4 meses después de la última dosis de vandetanib para prevenir embarazo en una pareja.]
• Prueba de embarazo negativa para mujeres en edad fértil.

Consentimiento informado:

-Los participantes mayores o iguales a 18 años o Representante Legalmente Autorizado (LAR) de participantes menores de 18 años deberán firmar un consentimiento informado para el Protocolo de Tamizaje de la Rama de Oncología Pediátrica (POB) (01-C-0157: Evaluación de elegibilidad y obtención de tejidos para los protocolos de investigación clínica de la rama de oncología pediátrica (POB) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) antes de participar en los estudios necesarios para determinar la elegibilidad para este ensayo. Después de la confirmación de elegibilidad, los participantes mayores o iguales a 18 años de edad o LAR de participantes menores de edad deben firmar un documento de consentimiento informado para este ensayo, indicando que conocen la naturaleza de investigación del tratamiento propuesto, los riesgos y beneficios. de participar y las alternativas a participar, antes de la realización de cualquier procedimiento de estudio.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN

La presencia de cualquiera de los siguientes impedirá que un sujeto participe:

• Mujeres embarazadas o lactantes porque vandetanib puede ser dañino para el feto en desarrollo o el lactante y se ha encontrado que es embriotóxico, fetotóxico y teratogénico en ratas.
• Sujetos que estén recibiendo cualquier otro agente en investigación o que hayan recibido un agente en investigación dentro de los 28 días anteriores a la inscripción (no se aplica a la participación en el seguimiento de supervivencia), o que hayan estado expuestos previamente a vandetanib.
• Niveles anormales de electrolitos: Participantes con un potasio sérico inferior a 3,5 mmol/L o un calcio o magnesio ionizado sérico por debajo de los límites inferiores de lo normal (o por encima del límite superior de Grado 1 de los Criterios de Terminología Común en Eventos Adversos (CTCAE)). Se permite la corrección de estas anomalías electrolíticas con suplementos. (Calcio sérico por encima del límite superior de CTCAE Grado 1. En los casos en que el calcio sérico esté por debajo del rango normal, se debe obtener el calcio ajustado para la albúmina y sustituir el valor sérico medido. La exclusión se basará entonces en el calcio ajustado para los valores de albúmina que caen por debajo del límite normal: Calcio corregido = Ca + 0,8 x (4-albúmina sérica).)
• Presencia de hipertensión: presión arterial diastólica por encima del 95 % para la edad en niños (Apéndice 2) y > 160 mmHg sistólica o >100 mmHg diastólica en adultos en al menos 2 de 3 mediciones con un manguito de tamaño adecuado que no pueden obtener sangre control de la presión con una terapia antihipertensiva óptima. Los pacientes que son tratados con medicamentos antihipertensivos con buena respuesta son elegibles.

Antecedentes de trastorno cardíaco:

• Participantes con antecedentes de arritmia (contracciones ventriculares prematuras multifocales, bigeminismo, trigeminismo, taquicardia ventricular, fibrilación auricular no controlada, bloqueo de rama izquierda) que sea sintomática o requiera tratamiento (excepto fibrilación auricular controlada).
• Antecedentes de cualquier evento cardíaco significativo (p. infarto de miocardio), síndrome de la vena cava superior, clasificación de cardiopatía de la New York Heart Association (NYHA) mayor o igual a 2 en las 12 semanas previas al inicio del tratamiento, o presencia de cardiopatía que, en opinión del investigador, aumenta el riesgo de arritmia ventricular .
• Participantes con antecedentes de intervalo QT corregido (QTc) congénitamente prolongado, un familiar de primer grado con muerte súbita inexplicable menor de 40 años o un QTcB medido (corrección de Bazetts) de más de 480 mseg en electrocardiografía (ECG). Los ECG deben realizarse después de la corrección de las anomalías electrolíticas. Los participantes con un QTcB prolongado deben tener un ECG repetido dos veces, con al menos 24 horas de diferencia, y el promedio de los 3 QTcB no debe exceder los 480 mseg. Antecedentes de prolongación del intervalo QT asociada con otros medicamentos que requirieron la suspensión de ese medicamento.
• Participantes que reciben un medicamento que tiene un riesgo conocido de prolongación del intervalo QTc o está asociado con Torsades de Pointes o cualquier medicamento prohibido, de manera concomitante o dentro de los 14 días (28 días para levometadil) de la inscripción.
• Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que pueda alterar significativamente la absorción de vandetanib como se evidencia por náuseas, vómitos o diarrea no controlados y/o necesidad actual de soporte parenteral con hierro o vitamina B.
• Otra enfermedad sistémica clínicamente grave o no controlada o cualquier condición concurrente que, en opinión del investigador principal, podría comprometer la capacidad del participante para tolerar vandetanib o podría comprometer los procedimientos o criterios de valoración del estudio, incluida la enfermedad pulmonar intersticial, la enfermedad intersticial inducida por fármacos, la neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa.
• Metástasis cerebrales inestables o compresión de la médula espinal que requiere tratamiento, a menos que el tratamiento finalice al menos 4 semanas antes de comenzar el tratamiento y la afección se haya mantenido estable sin tratamiento con esteroides durante al menos 10 días.
• Cirugía mayor (incluye cirugía que conlleva un riesgo significativo de pérdida de sangre, períodos prolongados de anestesia general o requiere al menos una hospitalización durante la noche) dentro de los 28 días antes de comenzar el tratamiento.
• Participación en la planificación y/o realización del estudio.
• Inscripción previa en el presente estudio.
• Neoplasias malignas previas o actuales de otras histologías en los últimos 5 años, con la excepción del carcinoma in situ del cuello uterino y el carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel tratado adecuadamente.