Ensaio Fase II de Vandetanibe em Crianças e Adultos com Tumores Estromais Gastrointestinais de Tipo Selvagem

-CRITÉRIO DE INCLUSÃO

Idade:

-maior ou igual a 3 anos de idade e Área de Superfície Corporal (BSA) maior ou igual a 0,5 m(2)

Diagnóstico

• Tumores estromais gastrointestinais (GIST) confirmados histologicamente ou citologicamente pelo Laboratório de Patologia, National Cancer Institute (NCI).
• Ausência de kit e mutação do receptor alfa do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFRA) confirmada em um laboratório certificado pela Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA).
• Os participantes devem ter doença mensurável conforme definido nos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST (v1.1) como a presença de pelo menos uma lesão não previamente irradiada, que pode ser medida com precisão na linha de base maior ou igual a 10 mm no diâmetro mais longo (exceto linfonodos que devem ter eixo curto maior ou igual a 15 mm) com tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) e que seja adequado para medições repetidas precisas.

Terapia prévia:

Não há regimes de quimioterapia padrão conhecidos por serem eficazes para wt-GIST. Portanto, participantes não tratados anteriormente são elegíveis se seus tumores forem mensuráveis.

• Os participantes devem ter pelo menos 4 semanas de procedimentos cirúrgicos anteriores e as incisões cirúrgicas devem estar cicatrizadas.
• Os participantes devem ter recebido sua última fração de radioterapia de feixe externo pelo menos 4 semanas antes da inscrição.
• Os participantes devem ter recebido sua última dose de quimioterapia citotóxica pelo menos 28 dias antes da inscrição, sua última dose de terapia biológica, como modificadores de resposta biológica (por exemplo, citocinas), agentes imunomoduladores, vacinas, agentes de diferenciação, usados ​​para tratar o câncer em pelo menos 7 dias antes da inscrição, sua última dose de um anticorpo monoclonal pelo menos 30 dias antes da inscrição e sua última dose de qualquer agente experimental pelo menos 30 dias antes da inscrição.
• Os participantes devem ter recebido sua última dose de fator estimulante de colônias de ação curta, como filgrastim ou sargramostim, pelo menos 72 horas antes da inscrição e sua última dose de fatores estimulantes de colônias de ação prolongada, como PEG-filgrastim, pelo menos 7 dias antes da inscrição .
• Os participantes devem ter se recuperado dos efeitos tóxicos agudos da terapia anterior para um nível de grau 1 (Critérios de terminologia comum em eventos adversos (CTCAE v.4.0)) antes da inscrição (não se aplica à alopecia).

Status de desempenho: Lansky (para participantes de 10 anos de idade ou menos) ou Karnofsky (para participantes com mais de 10 anos) pontuação de desempenho superior a 50

Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:

• Função Hematológica: A contagem absoluta periférica de neutrófilos deve ser de pelo menos 1.500/microL e a contagem de plaquetas deve ser de pelo menos 100.000/microL nas 72 horas anteriores à inscrição.
• Coagulação: O Tempo de Protrombina (PT) e o Tempo de Tromboplastina Parcial (PTT) não devem ser superiores a 1,5 x limite superior do normal (LSN) dentro de 72 horas antes da inscrição. PT e PTT devem ser obtidos por punção venosa, em vez de um cateter venoso central, quando possível.
• Função hepática: A bilirrubina não deve ser superior a 1,5 x LSN (não se aplica a pacientes com doença de Gilbert) e a aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) não deve ser superior a 2,5 x LSN nas 72 horas anteriores à inscrição, ou superior a 5,0 X ULN se, na opinião do investigador, estiver relacionado a metástases hepáticas. AST e ALT podem ser de até 5 x LSN dentro de 72 horas antes da inscrição em participantes com metástases hepáticas.
• Função renal: Os participantes devem ter uma creatinina sérica normal ajustada à idade (ver tabela) ou uma depuração de creatinina de pelo menos 50 ml/min/1,73 m(2).

Idade (anos) Masculino Feminino

3 a 5 = 0,42

5 a <10 = 1

10 a <13 = 1,2

13 a <16 = 1,5 masculino e 1,4 feminino

16 anos ou mais = 1,7 homens e 1,4 mulheres

Hipertensão:

-Os participantes devem ter pressão arterial normal de acordo com a idade. Os participantes com 18 anos de idade ou menos devem ter pressão arterial percentil 95 para idade, altura e sexo, e não devem estar recebendo medicação para tratamento de hipertensão. A hipertensão preexistente em adultos deve ser controlada (com métodos farmacológicos ou não farmacológicos) no momento da inscrição.

Controle de natalidade:

• Os participantes com potencial para engravidar ou ser pais devem estar dispostos a usar uma forma medicamente eficaz de controle de natalidade, que inclui abstinência, enquanto estiverem tomando vandetanibe e por 4 meses após a última dose. [As pacientes do sexo feminino devem estar na pós-menopausa há 1 ano, ser cirurgicamente estéreis ou usar um método contraceptivo aceitável (um método contraceptivo aceitável é definido como um método de barreira em conjunto com um espermicida) durante o estudo (a partir do momento em que assinam o consentimento informado [ICF]) e por 3 meses após a última dose de vandetanibe para prevenir a gravidez. Além disso, são permitidos anticoncepcionais orais, implante anticoncepcional aprovado, contracepção injetável de longo prazo, dispositivo intrauterino ou laqueadura tubária. A contracepção oral sozinha não é aceitável; métodos de barreira adicionais em conjunto com espermicida devem ser usados.
• Os pacientes do sexo masculino devem ser cirurgicamente estéreis ou usar um método aceitável de contracepção (definido como métodos de barreira em conjunto com espermicidas) durante o estudo (a partir do momento em que assinam o TCLE) e por 4 meses após a última dose de vandetanibe para evitar gravidez em um parceiro.]
• Teste de gravidez negativo para mulheres com potencial para engravidar.

Consentimento Informado:

-Participantes maiores ou iguais a 18 anos ou Representante Legal Autorizado (LAR) de participantes menores de 18 anos devem assinar um consentimento informado para o Protocolo de Triagem do Departamento de Oncologia Pediátrica (POB) (01-C-0157: Triagem de Elegibilidade e Aquisição de Tecidos para os Protocolos de Pesquisa Clínica do National Cancer Institute (NCI), Pediatric Oncology Branch (POB)) antes de participar dos estudos necessários para determinar a elegibilidade para este estudo. Após a confirmação da elegibilidade, os participantes maiores ou iguais a 18 anos ou LAR de participantes menores de idade devem assinar um documento de consentimento informado para este estudo, indicando que estão cientes da natureza investigacional do tratamento proposto, dos riscos e benefícios de participação e as alternativas de participação, antes da realização de qualquer procedimento do estudo.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO

A presença de qualquer um dos seguintes impedirá a participação de um sujeito:

• Mulheres grávidas ou amamentando, pois o vandetanibe pode ser prejudicial ao feto em desenvolvimento ou ao lactente e foi considerado embriotóxico, fetotóxico e teratogênico em ratos.
• Indivíduos que estão recebendo quaisquer outros agentes experimentais ou que receberam um agente experimental dentro de 28 dias antes da inscrição (não se aplica à participação no acompanhamento de sobrevivência) ou que tiveram exposição anterior a vandetanibe.
• Níveis anormais de eletrólitos: participantes com potássio sérico inferior a 3,5 mmol/L ou cálcio ou magnésio ionizado sérico abaixo dos limites inferiores do normal (ou acima do limite superior do grau 1 do Common Terminology Criteria in Adverse Events (CTCAE). A correção dessas anormalidades eletrolíticas com suplementos é permitida. (Cálcio sérico acima do limite superior CTCAE Grau 1. Nos casos em que o cálcio sérico estiver abaixo da faixa normal, o cálcio ajustado para albumina deve ser obtido e substituído pelo valor sérico medido. A exclusão deve então ser baseada no cálcio ajustado para valores de albumina caindo abaixo do limite normal: Cálcio corrigido = Ca + 0,8 x (albumina 4-sérica).)
• Presença de hipertensão: pressão arterial diastólica acima de 95% para a idade em crianças (Apêndice 2) e > 160 mmHg sistólica ou > 100 mmHg diastólica em adultos em pelo menos 2 de 3 medições com um manguito de tamanho apropriado que não conseguem obter sangue controle pressórico com terapia anti-hipertensiva otimizada. Os pacientes tratados com medicamentos anti-hipertensivos com boa resposta são elegíveis.

Histórico de Distúrbio Cardíaco:

• Participantes com história de arritmia (contrações ventriculares prematuras multifocais, bigeminismo, trigeminismo, taquicardia ventricular, fibrilação atrial descontrolada, bloqueio de ramo esquerdo) que seja sintomática ou requeira tratamento (exceto para fibrilação atrial controlada).
• Histórico de qualquer evento cardíaco significativo (p. infarto do miocárdio), síndrome da veia cava superior, classificação da New York Heart Association (NYHA) de doença cardíaca maior ou igual a 2 dentro de 12 semanas antes do início do tratamento ou presença de doença cardíaca que, na opinião do investigador, aumenta o risco de arritmia ventricular .
• Participantes com história de intervalo QT corrigido (QTc) congenitamente prolongado, um parente de primeiro grau com morte súbita inexplicada com menos de 40 anos de idade ou um QTcB medido (correção de Bazetts) superior a 480 ms no eletrocardiograma (ECG). Os ECGs devem ser realizados após a correção das anormalidades eletrolíticas. Os participantes com QTcB prolongado devem repetir o ECG duas vezes, com pelo menos 24 horas de intervalo, e a média dos 3 QTcBs não deve exceder 480 ms. História de prolongamento do intervalo QT associado a outros medicamentos que exigiram a interrupção desse medicamento.
• Participantes recebendo um medicamento com risco conhecido de prolongamento do QTc ou associado a Torsades de Pointes ou qualquer medicamento proibido, concomitantemente ou dentro de 14 dias (28 dias para levometadil) da inscrição.
• Comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal que pode alterar significativamente a absorção de vandetanibe, conforme evidenciado por náuseas, vômitos ou diarreia descontrolados e/ou necessidade atual de suporte parenteral com ferro ou vitamina B.
• Outra doença sistêmica clinicamente grave ou não controlada ou qualquer condição concomitante que, na visão do investigador principal, possa comprometer a capacidade do participante de tolerar vandetanibe ou comprometer os procedimentos ou desfechos do estudo, incluindo doença pulmonar intersticial, doença intersticial induzida por drogas, pneumonite por radiação que exigiu tratamento com esteroides ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial clinicamente ativa.
• Metástases cerebrais instáveis ​​ou compressão da medula espinhal que requerem tratamento, a menos que o tratamento tenha terminado pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento e a condição tenha se mantido estável sem tratamento com esteroides por pelo menos 10 dias.
• Cirurgia de grande porte (inclui cirurgia que acarreta risco significativo de perda de sangue, períodos prolongados de anestesia geral ou requer pelo menos internação hospitalar durante a noite) dentro de 28 dias antes do início do tratamento.
• Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo.
• Inscrição prévia no presente estudo.
• Malignidades anteriores ou atuais de outras histologias nos últimos 5 anos, com exceção de carcinoma in situ do colo do útero e carcinoma basocelular ou escamoso da pele adequadamente tratado.