Studie av kombinasjonsbehandling med ruxolitinib og decitabin for akselerert fase MPN eller post-MPN AML
26. februar 2019 oppdatert av: John Mascarenhas
Multisenter fase I/II studie av Ruxolitinib i kombinasjon med decitabin hos pasienter med akselerert fase myeloproliferativ neoplasma (MPN) eller post-MPN AML
Hensikten med denne studien er å teste sikkerheten og toleransen til ruxolitinib ved forskjellige dosenivåer i kombinasjon med decitabin og effektiviteten av ruxolitinib i kombinasjon med decitabin hos pasienter med akselerert eller blastfase myeloproliferativ neoplasma (MPN), som er en gruppe sykdommer av benmargen der overflødige celler produseres.
Ruxolitinib er et legemiddel som er godkjent av Federal Drug Administration (FDA) for behandling av pasienter med avanserte former for myelofibrose.
Det hemmer Jak-proteinene som ofte er unormale i MPN.
En nylig klinisk studie viste at ruxolitinib-behandling kan sette noen pasienter med denne sykdommen i remisjon.
Decitabine er en kjemoterapi, godkjent av Federal Drug Administration (FDA), som har blitt brukt til å behandle akutt leukemi.
Det virker hos noen pasienter, men de fleste pasienter med akselerert og blastisk MPN reagerer ikke på behandlingen.
Ruxolitinib og decitabin vil bli kombinert i denne studien for å finne ut hvilken dose av de to medisinene som er trygge sammen.
Bruk av Ruxolitinib i kombinasjon med Decitabine er eksperimentell.
Etterforskerne ønsker å finne ut hvilke effekter, gode og/eller dårlige det har på pasienten og sykdommen.
Studieoversikt
Status
Fullført
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
På dette tidspunktet er det ingen standard medisinsk behandling for MF-BP eller MF-AP.
Etterforskerne mener at kombinasjonen av ruxolitinib og DEC er en kandidattilnærming til behandling av MF-BP/MF-AP som er verdig å utforske basert på både den nåværende forståelsen av sykdommens biologi og nye prekliniske data.
Den molekylære patogenesen til MPN og progresjon til blastfase skyldes nesten helt sikkert en kompleks kombinasjon av genmutasjoner (JAK2V617F, MPL) og epigenetiske endringer (IDH1/2, IKZF1, EZH2, TET2) som kulminerer i fremveksten av leukemiske kloner.
Nyere bevis indikerer at JAK2V617F-proteinet kan lokalisere seg i kjernen og påvirke globale DNA-metyleringsmønstre som kan føre til genomisk ustabilitet og sykdomsprogresjon.
Inhiberingen av JAK-STAT-mediert celleproliferasjon og overlevelse i forbindelse med reversering av DNA-hypermetylering av tumorsuppressorgener vil bli spådd å ha minst en additiv om ikke synergistisk effekt ved å indusere apoptose av celler som tilhører den ondartede myeloidklonen.
Korrelative studier utført i en utprøving av privat og konfidensiell MPD-RC 109 Ruxolitinib + Decitabin kombinasjon JAK2-hemmer og DMNT1-hemmer hos pasienter med MPN-BP ville undersøke effekten på metyleringsstatusen til ulike genpromotorer samt påvirkningen på genekspresjon av kromatin relaterte proteiner og til slutt overlevelse av leukemiceller.
Sekvensiell administrering av en JAK2-hemmer etterfulgt av en DNMT-hemmer vil også potensielt tjene til å overvinne de JAK2-uavhengige effektene av epigenetiske lesjoner som fører til MPN-BP.
I tillegg er en murin modell av leukemisk transformasjon blitt beskrevet.
I denne modellen blir benmarg oppnådd fra Tp53 null-mus retroviralt transdusert med Jak2V617F og transplantert inn i donor C56BL/6-mus.
De transplanterte musene utvikler et MPN som utvikler seg til AML.
In vitro legemiddelstudier med bruk av benmarg fra disse leukemimusene har vist at eksponering for decitabin eller ruxolitinib hemmer kolonidannelse i en metylcellulosekolondiannende analyse.
Det er viktig at kombinasjonen av decitabin og ruxolitinib i denne analysen reduserer kolonidannelsen betydelig sammenlignet med begge medikamentene alene (Rampal et al.
ASH 2012 oral abstract 808) gir dermed preklinisk bevis for kombinasjonsstudien som er foreslått her.
Studietype
Intervensjonell
Registrering (Faktiske)
49
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.
Studiesteder
-
-
Missouri
-
Saint Louis, Missouri, Forente stater, 63110
- Washington University of St. Louis
-
-
New York
-
Buffalo, New York, Forente stater, 14263
- Roswell Park Cancer Institute
-
New York, New York, Forente stater, 10032
- Columbia University Medical Center
-
New York, New York, Forente stater, 10065
- Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
-
New York, New York, Forente stater, 10029
- Icahn School of Medicine at Mount Sinai
-
-
North Carolina
-
Winston-Salem, North Carolina, Forente stater, 27157
- Wake Forest University Baptist Medical Center
-
-
Ohio
-
Cleveland, Ohio, Forente stater, 44195
- Cleveland Clinic Taussig Cancer Center Institute
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Forente stater, 19104
- UNIVERSITY of PENNSYLVANIA
-
-
Deltakelseskriterier
Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
18 år og eldre (Voksen, Eldre voksen)
Tar imot friske frivillige
Nei
Kjønn som er kvalifisert for studier
Alle
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Akselerert fase MPN som definert av 10%-19% blaster i det perifere blodet eller benmargen og tegn på dysplastiske margfunksjoner med en samtidig diagnose av essensiell trombocytemi (ET), polycytemia vera (PV) eller primær myelofibrose (PMF) eller en diagnose av akutt myelogen leukemi som definert av 20 % blaster i blodet eller benmargen etter en tidligere diagnose av ET, PV eller PMF.
- >18 år
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Resultatstatus på 0-2. Pasienter med ECOG-ytelsesstatus på 3 vil være kvalifisert hvis den lavere ytelsesstatusen av etterforskeren anses å skyldes fullstendig akselerert eller blastisk fase MPN og ikke på grunn av en annen komorbiditet.
- Akseptabel pre-studie organfunksjon under screening som definert som: Total bilirubin < 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN) med mindre på grunn av Gilberts sykdom eller hemolyse, aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 ganger ULN, serum kreatinin ≤ 1,5 x ULN
- Kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke adekvat prevensjon (dvs. hormonell eller barrieremetode for prevensjon, avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer. Skulle en kvinnelig forsøksperson bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere den behandlende legen umiddelbart.
- Pasienter som ikke er kandidater for eller har avslått en allograft.
- Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
Ekskluderingskriterier:
- Har hatt kjemoterapi eller undersøkelsesbehandling, med unntak av hydroksyurea, innen 4 uker etter studiestart. Tidligere behandling med enten ruxolitinib eller decitabin som enkeltmidler vil ikke utelukke kvalifisering. Tidligere stamcelletransplantasjon vil heller ikke utelukke valgbarhet så lenge andre inklusjons-/eksklusjonskriterier er oppfylt.
- Pasienter med akutt myelofibrose er ekskludert.
- Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til hepatitt, humant immunsviktvirus (HIV)-positive individer som får antiretroviral kombinasjonsterapi, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, ventrikulær arytmi eller psykiatriske situasjoner som ville/sosial sykdom begrense overholdelse av studiekrav.
- Andre medisiner, alvorlige akutte/kroniske medisinske eller psykiatriske tilstander, eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrering av studiemedikamenter, eller som kan forstyrre tolkningen av studieresultatene, som etter etterforskerens vurdering ville gjort forsøkspersonen upassende for å delta i denne studien.
Studieplan
Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Myeloproliferative neoplasmer
I fase I økende doser ruxolitinib i kombinasjon med decitabin i en dose på 20 mg/m2 daglig intravenøst over 5 dager.
En startdose ruxolitinib på 10 mg oralt to ganger daglig er forventet med planlagte doseøkninger på 15 mg oralt to ganger daglig, 25 mg oralt to ganger daglig og 50 mg oralt to ganger daglig.
Dosen kan også deeskaleres til 5 mg oralt to ganger daglig hvis dosebegrensende toksisitet (DLT) observeres ved den innledende dosen på 10 mg.
Pasienter vil få ruxolitinib som enkeltmiddel de første 7 dagene etterfulgt av administrering av decitabin på dag 8 i totalt 5 påfølgende dager.
Pasienter vil fortsette med ruxolitinib med den tildelte dosen gjennom den første syklusen og kan redusere dosen for spesifisert toksisitet fra og med den andre syklusen.
Pasienter i fase II vil starte med anbefalt fase II-dose (RPTD) av ruxolitinib i kombinasjon med decitabin i en dose på 20 mg/m2 daglig intravenøst over 5 dager.
|
Ruxolitinib vil bli administrert i doser på 5 mg, 10 mg, 15 mg eller 25 mg oralt hver 12. time gjennom hele behandlingssyklusen.
Decitabin administreres intravenøst i en dose på 20 mg/m2 daglig i 5 dager.
Påfølgende sykluser med decitabin kan administreres med 4 ukers intervaller som klinisk tolerert.
Behandling med decitabin kan utsettes i opptil 2 uker for å tillate restitusjon fra ikke-hematologisk toksisitet i løpet av de første 6 syklusene og opptil 2 uker deretter for hematologisk toksisitet.
Den første behandlingssyklusen vil vare i 35 dager og vil være den evaluerbare perioden for DLT-er og RPTD-bestemmelse kun for pasienter som er registrert i fase I-delen.
Påfølgende behandlingssykluser vil ha en varighet på 4-6 uker som definert ved administrering av decitabin.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Maksimal tolerert dose (MTD)
Tidsramme: opptil 5 uker
|
Sikkerhet og effekt av ruxolitinib når det brukes i kombinasjon med decitabin.
MTD er definert som den høyeste dosen som er studert der forekomsten av (dosebegrensende toksisiteter) DLT er minst 33 %.
|
opptil 5 uker
|
|
Dosebegrensende toksisiteter (DLT)
Tidsramme: opptil 5 uker
|
Sikkerhet og effekt av ruxolitinib når det brukes i kombinasjon med decitabin.
DLT vil bli definert som de uønskede hendelsene som oppstår i løpet av de første 5 ukene etter behandlingsstart og som ikke er klart relatert til sykdom.
|
opptil 5 uker
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Anbefalt fase II-dose (RPTD)
Tidsramme: opptil 20 uker
|
Sikkerhet og tolerabilitet av legemiddelkombinasjoner av ruxolitinib og decitabin.
RPTD er det dosenivået under MTD der forekomsten av DLT er <33 %.
|
opptil 20 uker
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.
Sponsor
Publikasjoner og nyttige lenker
Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.
Studierekorddatoer
Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.
Studer hoveddatoer
Studiestart
1. februar 2014
Primær fullføring (Faktiske)
20. juli 2018
Studiet fullført (Faktiske)
20. juli 2018
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
27. februar 2014
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
28. februar 2014
Først lagt ut (Anslag)
3. mars 2014
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
28. februar 2019
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
26. februar 2019
Sist bekreftet
1. februar 2019
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- GCO 13-1816
- MPD-RC 109 (Annen identifikator: Myeloproliferative Disorders-Research Consortium)
- P01CA108671 (U.S. NIH-stipend/kontrakt)
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Nei
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Nei
produkt produsert i og eksportert fra USA
Nei
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .