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Studio sulla combinazione di ruxolitinib e trattamento con decitabina per MPN in fase accelerata o AML post-MPN

26 febbraio 2019 aggiornato da: John Mascarenhas

Sperimentazione multicentrica di fase I/II di ruxolitinib in combinazione con decitabina in pazienti con neoplasia mieloproliferativa in fase accelerata (MPN) o LMA post-MPN

Lo scopo di questo studio è testare la sicurezza e la tollerabilità di ruxolitinib a diversi livelli di dose in combinazione con decitabina e l'efficacia di ruxolitinib in combinazione con decitabina in pazienti con neoplasia mieloproliferativa (MPN) in fase accelerata o blastica, che è un gruppo di malattie del midollo osseo in cui vengono prodotte le cellule in eccesso. Ruxolitinib è un farmaco approvato dalla Federal Drug Administration (FDA) per il trattamento di pazienti con forme avanzate di mielofibrosi. Inibisce le proteine ​​Jak che sono spesso anormali in MPN. Un recente studio clinico ha mostrato che il trattamento con ruxolitinib potrebbe mettere in remissione alcuni pazienti con questa malattia. La decitabina è una chemioterapia, approvata dalla Federal Drug Administration (FDA), che è stata utilizzata per il trattamento della leucemia acuta. Funziona in alcuni pazienti, ma la maggior parte dei pazienti con MPN accelerato e blastico non risponde al trattamento. Ruxolitinib e decitabina saranno combinati in questo studio per scoprire quale dose dei due medicinali è sicura insieme. L'uso di Ruxolitinib in combinazione con Decitabina è sperimentale. Gli investigatori vogliono scoprire quali effetti, buoni e/o cattivi, ha sul paziente e sulla malattia.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Al momento, non esiste un trattamento medico standard per MF-BP o MF-AP. I ricercatori ritengono che la combinazione di ruxolitinib e DEC sia un approccio candidato al trattamento di MF-BP/MF-AP degno di esplorazione sulla base sia dell'attuale comprensione della biologia della malattia sia dei dati preclinici emergenti. La patogenesi molecolare dell'MPN e la progressione verso la fase blastica è quasi certamente dovuta a una complessa combinazione di mutazioni geniche (JAK2V617F, MPL) e alterazioni epigenetiche (IDH1/2, IKZF1, EZH2, TET2) che culminano nella comparsa di cloni leucemici. Prove recenti indicano che la proteina JAK2V617F può localizzarsi nel nucleo e influenzare i modelli globali di metilazione del DNA che possono portare all'instabilità genomica e alla progressione della malattia. Si prevede che l'inibizione della proliferazione e della sopravvivenza cellulare mediate da JAK-STAT insieme all'inversione dell'ipermetilazione del DNA dei geni oncosoppressori abbia almeno un effetto additivo se non sinergico nell'indurre l'apoptosi delle cellule appartenenti al clone mieloide maligno. Studi correlati condotti nell'ambito di uno studio privato e riservato MPD-RC 109 Ruxolitinib + Decitabine combinazione inibitore JAK2 e inibitore DMNT1 in pazienti con MPN-BP esplorerebbero l'effetto sullo stato di metilazione di vari promotori genici e l'influenza sull'espressione genica della cromatina proteine ​​correlate e infine la sopravvivenza delle cellule leucemiche. La somministrazione sequenziale di un inibitore JAK2 seguito da un inibitore DNMT potrebbe anche servire a superare gli effetti indipendenti da JAK2 delle lesioni epigenetiche che portano a MPN-BP. Inoltre, è stato descritto un modello murino di trasformazione leucemica. In questo modello, il midollo osseo ottenuto da topi null Tp53 viene trasdotto retroviricamente con Jak2V617F e trapiantato in topi donatori C56BL/6. I topi trapiantati sviluppano un MPN che progredisce in AML. Studi farmacologici in vitro che utilizzano il midollo osseo di questi topi leucemici hanno dimostrato che l'esposizione a decitabina o ruxolitinib inibisce la formazione di colonie in un test di formazione di colonie di metilcellulosa. È importante sottolineare che la combinazione di decitabina e ruxolitinib in questo test riduce significativamente la formazione di colonie rispetto a entrambi i farmaci da soli (Rampal et al. ASH 2012 oral abstract 808) fornendo così prove precliniche per lo studio combinato qui proposto.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

49

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Stati Uniti, 63110
        • Washington University of St. Louis
    • New York
      • Buffalo, New York, Stati Uniti, 14263
        • Roswell Park Cancer Institute
      • New York, New York, Stati Uniti, 10032
        • Columbia University Medical Center
      • New York, New York, Stati Uniti, 10065
        • Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
      • New York, New York, Stati Uniti, 10029
        • Icahn School of Medicine at Mount Sinai
    • North Carolina
      • Winston-Salem, North Carolina, Stati Uniti, 27157
        • Wake Forest University Baptist Medical Center
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, Stati Uniti, 44195
        • Cleveland Clinic Taussig Cancer Center Institute
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Stati Uniti, 19104
        • University of Pennsylvania

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • MPN in fase accelerata come definito dal 10%-19% di blasti nel sangue periferico o nel midollo osseo ed evidenza di caratteristiche displastiche del midollo con diagnosi concomitante di trombocitemia essenziale (ET), policitemia vera (PV) o mielofibrosi primaria (PMF) o una diagnosi di leucemia mieloide acuta definita dal 20% di blasti nel sangue o nel midollo osseo a seguito di una precedente diagnosi di ET, PV o PMF.
  • >18 anni di età
  • Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2. I pazienti con performance status ECOG di 3 saranno eleggibili se lo sperimentatore ritiene che il performance status inferiore sia dovuto interamente a MPN in fase accelerata o blastica e non dovuto a un'altra comorbilità.
  • Funzione organica pre-studio accettabile durante lo screening come definita come: Bilirubina totale < 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) a meno che non sia dovuto a malattia di Gilbert o emolisi, Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 volte ULN, Siero creatinina ≤ 1,5 x ULN
  • Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (ad esempio, metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se un soggetto di sesso femminile rimane incinta o sospetta di essere incinta durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il medico curante.
  • Pazienti che non sono candidati o che hanno rifiutato un allotrapianto.
  • Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

  • - Hanno avuto chemioterapia o terapia sperimentale, ad eccezione dell'idrossiurea, entro 4 settimane dall'ingresso nello studio. Il precedente trattamento con ruxolitinib o decitabina come singoli agenti non escluderà l'ammissibilità. Anche il precedente trapianto di cellule staminali non escluderà l'ammissibilità purché siano stati soddisfatti altri criteri di inclusione/esclusione.
  • Sono esclusi i pazienti con mielofibrosi acuta.
  • Malattie intercorrenti non controllate inclusi, ma non limitati a, epatite, soggetti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia ventricolare o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare il rispetto dei requisiti di studio.
  • Altri farmaci, gravi condizioni mediche o psichiatriche acute/croniche o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio, che a giudizio dello Sperimentatore renderebbero il soggetto inappropriato per l'ingresso in questo studio.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Neoplasie mieloproliferative
Nella fase I, dosi crescenti di ruxolitinib in combinazione con decitabina a una dose di 20 mg/m2 al giorno per via endovenosa per 5 giorni. È prevista una dose iniziale di ruxolitinib di 10 mg per via orale due volte al giorno con aumenti programmati della dose di 15 mg per via orale due volte al giorno, 25 mg per via orale due volte al giorno e 50 mg per via orale due volte al giorno. La dose può anche essere ridotta a 5 mg per via orale due volte al giorno se si osservano tossicità limitanti la dose (DLT) alla dose iniziale di 10 mg. I pazienti riceveranno ruxolitinib come singolo agente per i primi 7 giorni seguiti dalla somministrazione di decitabina il giorno 8 per un totale di 5 giorni consecutivi. I pazienti continueranno ruxolitinib alla dose assegnata durante il primo ciclo e potranno ridurre la dose per la tossicità specificata a partire dal secondo ciclo. I pazienti nella fase II inizieranno alla dose raccomandata di fase II (RPTD) di ruxolitinib in combinazione con decitabina a una dose di 20 mg/m2 al giorno per via endovenosa per 5 giorni.
Droga: Ruxolitinib
Ruxolitinib verrà somministrato a dosi di 5 mg, 10 mg, 15 mg o 25 mg assunte per via orale ogni 12 ore durante il ciclo di trattamento.
Droga: Decitabina
La decitabina viene somministrata per via endovenosa alla dose di 20 mg/m2 al giorno per 5 giorni. Cicli successivi di decitabina possono essere somministrati a intervalli di 4 settimane come clinicamente tollerato. Il trattamento con decitabina può essere differito fino a 2 settimane per consentire il recupero dalla tossicità non ematologica durante i primi 6 cicli e fino a 2 settimane successivamente anche per le tossicità ematologiche. Il primo ciclo di trattamento durerà 35 giorni e sarà il periodo valutabile per la determinazione di DLT e RPTD solo per i pazienti arruolati nella fase I. I successivi cicli di trattamento avranno una durata di 4-6 settimane, come definito dalla somministrazione di decitabina.

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Dose massima tollerata (MTD)
Lasso di tempo: fino a 5 settimane
Sicurezza ed efficacia di ruxolitinib se usato in combinazione con decitabina. MTD è definita come la dose più alta studiata per la quale l'incidenza di (Dose Limiting Toxicities) DLT è almeno del 33%.
fino a 5 settimane
Tossicità limitanti la dose (DLT)
Lasso di tempo: fino a 5 settimane
Sicurezza ed efficacia di ruxolitinib se usato in combinazione con decitabina. I DLT saranno definiti come quegli eventi avversi che si verificano nelle prime 5 settimane dopo l'inizio della terapia che non sono chiaramente correlati alla malattia.
fino a 5 settimane

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Dose raccomandata di fase II (RPTD)
Lasso di tempo: fino a 20 settimane
Sicurezza e tollerabilità della combinazione farmacologica di ruxolitinib e decitabina. RPTD è quel livello di dose al di sotto della MTD per il quale l'incidenza di DLT è <33%.
fino a 20 settimane

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

John Mascarenhas

Collaboratori

National Cancer Institute (NCI)
Incyte Corporation
Myeloproliferative Disorders-Research Consortium

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio

1 febbraio 2014

Completamento primario (Effettivo)

20 luglio 2018

Completamento dello studio (Effettivo)

20 luglio 2018

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

27 febbraio 2014

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

28 febbraio 2014

Primo Inserito (Stima)

3 marzo 2014

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

28 febbraio 2019

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

26 febbraio 2019

Ultimo verificato

1 febbraio 2019

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • GCO 13-1816
  • MPD-RC 109 (Altro identificatore: Myeloproliferative Disorders-Research Consortium)
  • P01CA108671 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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