Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Studie av kombinationsbehandling med ruxolitinib och decitabin för Accelerated Phas MPN eller Post-MPN AML

26 februari 2019 uppdaterad av: John Mascarenhas

Multicenter fas I/II-studie av Ruxolitinib i kombination med decitabin hos patienter med accelererad myeloproliferativ neoplasma (MPN) eller post-MPN AML

Syftet med denna studie är att testa säkerheten och tolerabiliteten av ruxolitinib vid olika dosnivåer i kombination med decitabin och effektiviteten av ruxolitinib i kombination med decitabin hos patienter med accelererad eller blastfas myeloproliferativ neoplasm (MPN), som är en grupp sjukdomar av benmärgen där överskott av celler produceras. Ruxolitinib är ett läkemedel som är godkänt av Federal Drug Administration (FDA) för behandling av patienter med avancerade former av myelofibros. Det hämmar Jak-proteinerna som ofta är onormala i MPN. En nyligen genomförd klinisk studie visade att behandling med ruxolitinib kan försätta vissa patienter med denna sjukdom i remission. Decitabine är en kemoterapi, godkänd av Federal Drug Administration (FDA), som har använts för att behandla akut leukemi. Det fungerar på vissa patienter, men de flesta patienter med accelererad och blastisk MPN svarar inte på behandlingen. Ruxolitinib och decitabin kommer att kombineras i denna studie för att ta reda på vilken dos av de två läkemedlen som är säkra tillsammans. Att använda Ruxolitinib i kombination med Decitabine är experimentellt. Utredarna vill ta reda på vilka effekter, bra och/eller dåliga det har på patienten och sjukdomen.

Studieöversikt

Status

Avslutad

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

För närvarande finns det ingen medicinsk standardbehandling för MF-BP eller MF-AP. Utredarna anser att kombinationen av ruxolitinib och DEC är en kandidatstrategi för behandling av MF-BP/MF-AP som är värd att utforska baserat på både den nuvarande förståelsen av sjukdomens biologi och nya prekliniska data. Den molekylära patogenesen av MPN ​​och progression till blastfas beror nästan säkert på en komplex kombination av genmutationer (JAK2V617F, MPL) och epigenetiska förändringar (IDH1/2, IKZF1, EZH2, TET2) som kulminerar i uppkomsten av leukemiska kloner. Nya bevis tyder på att JAK2V617F-proteinet kan lokaliseras i kärnan och påverka globala DNA-metyleringsmönster vilket kan leda till genomisk instabilitet och sjukdomsprogression. Hämningen av JAK-STAT-medierad cellproliferation och överlevnad i samband med omkastningen av DNA-hypermetylering av tumörsuppressorgener skulle förutsägas ha åtminstone en additiv om inte synergistisk effekt för att inducera apoptos av celler som tillhör den maligna myeloidklonen. Korrelativa studier utförda inom en studie av privat och konfidentiell MPD-RC 109 Ruxolitinib + Decitabin kombination JAK2-hämmare och DMNT1-hämmare hos patienter med MPN-BP skulle undersöka effekten på metyleringsstatus för olika genpromotorer samt påverkan på genuttryck av kromatin relaterade proteiner och slutligen leukemicellers överlevnad. Den sekventiella administreringen av en JAK2-hämmare följt av en DNMT-hämmare skulle också potentiellt tjäna till att övervinna de JAK2-oberoende effekterna av epigenetiska lesioner som leder till MPN-BP. Dessutom har en murin modell av leukemisk transformation beskrivits. I denna modell transduceras benmärg erhållen från Tp53 nollmöss retroviralt med Jak2V617F och transplanteras till donator C56BL/6 möss. De transplanterade mössen utvecklar ett MPN som utvecklas till AML. In vitro läkemedelsstudier med benmärg från dessa leukemimöss har visat att exponering för decitabin eller ruxolitinib hämmar kolonibildning i en metylcellulosakolonibildande analys. Viktigt är att kombinationen av decitabin och ruxolitinib i denna analys avsevärt minskar kolonibildningen jämfört med endera läkemedlet ensamt (Rampal et al. ASH 2012 oral abstract 808) ger således prekliniska bevis för den kombinationsstudie som föreslås här.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

49

Fas

  • Fas 2
  • Fas 1

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

  • Förenta staterna
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Förenta staterna, 63110
        • Washington University of St. Louis
    • New York
      • Buffalo, New York, Förenta staterna, 14263
        • Roswell Park Cancer Institute
      • New York, New York, Förenta staterna, 10032
        • Columbia University Medical Center
      • New York, New York, Förenta staterna, 10065
        • Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
      • New York, New York, Förenta staterna, 10029
        • Icahn School of Medicine at Mount Sinai
    • North Carolina
      • Winston-Salem, North Carolina, Förenta staterna, 27157
        • Wake Forest University Baptist Medical Center
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, Förenta staterna, 44195
        • Cleveland Clinic Taussig Cancer Center Institute
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Förenta staterna, 19104
        • University of Pennsylvania

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

18 år och äldre (Vuxen, Äldre vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Kön som är behöriga för studier

Allt

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  • Accelererad fas MPN enligt definition av 10%-19% blaster i det perifera blodet eller benmärgen och tecken på dysplastiska märgfunktioner med en samtidig diagnos av essentiell trombocytemi (ET), polycythemia vera (PV) eller primär myelofibros (PMF) eller en diagnos av akut myelogen leukemi som definieras av 20 % blaster i blodet eller benmärgen efter en tidigare diagnos av ET, PV eller PMF.
  • >18 års ålder
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestandastatus på 0-2. Patienter med ECOG-prestationsstatus på 3 kommer att vara berättigade om den lägre prestationsstatusen av utredaren bedöms bero helt på accelererad eller blastisk fas MPN och inte på en annan komorbiditet.
  • Acceptabel organfunktion förstudie under screening enligt definition som: Total bilirubin < 1,5 gånger den övre normalgränsen (ULN) såvida inte på grund av Gilberts sjukdom eller hemolys, aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALAT) ≤ 2,5 gånger ULN, serum kreatinin ≤ 1,5 x ULN
  • Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (d.v.s. hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel, abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet. Skulle en kvinnlig försöksperson bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie, bör hon omedelbart informera den behandlande läkaren.
  • Patienter som inte är kandidater för eller har tackat nej till ett allotransplantat.
  • Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

  • Har genomgått kemoterapi eller undersökningsterapi, med undantag för hydroxiurea, inom 4 veckor från studiestart. Tidigare behandling med antingen ruxolitinib eller decitabin som singelmedel utesluter inte lämplighet. Tidigare stamcellstransplantation kommer inte heller att utesluta behörighet så länge som andra inklusions-/exkluderingskriterier har uppfyllts.
  • Patienter med akut myelofibros är uteslutna.
  • Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till hepatit, humant immunbristvirus (HIV)-positiva försökspersoner som får antiretroviral kombinationsbehandling, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, ventrikulär arytmi eller psykiatrisk sjukdom som skulle/sociala sjukdomar begränsa efterlevnaden av studiekraven.
  • Andra mediciner, allvarliga akuta/kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd, eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av studieläkemedel, eller kan störa tolkningen av studieresultat, som enligt utredarens bedömning skulle göra försökspersonen olämpligt för inträde i denna studie.

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: N/A
  • Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: Myeloproliferativa neoplasmer
I fas I, ökande doser av ruxolitinib i kombination med decitabin i en dos på 20 mg/m2 dagligen intravenöst under 5 dagar. En initial dos av ruxolitinib på 10 mg oralt två gånger dagligen förväntas med planerade dosökningar på 15 mg oralt två gånger dagligen, 25 mg oralt två gånger dagligen och 50 mg oralt två gånger dagligen. Dosen kan också deeskaleras till 5 mg oralt två gånger dagligen om dosbegränsande toxicitet (DLT) observeras vid den initiala dosen på 10 mg. Patienterna kommer att få ruxolitinib som ett läkemedel under de första 7 dagarna följt av administrering av decitabin på dag 8 under totalt 5 dagar i följd. Patienterna kommer att fortsätta med ruxolitinib i den tilldelade dosen under den första cykeln och kan minska dosen för specificerad toxicitet med början från den andra cykeln. Patienter i fas II kommer att börja med den rekommenderade fas II-dosen (RPTD) av ruxolitinib i kombination med decitabin i en dos på 20 mg/m2 dagligen intravenöst under 5 dagar.
Läkemedel: Ruxolitinib
Ruxolitinib kommer att administreras i doser på 5 mg, 10 mg, 15 mg eller 25 mg oralt var 12:e timme under hela behandlingscykeln.
Läkemedel: Decitabin
Decitabin administreras intravenöst i en dos på 20 mg/m2 dagligen i 5 dagar. Efterföljande cykler av decitabin kan administreras med 4 veckors intervall om det tolereras kliniskt. Decitabinbehandling kan skjutas upp i upp till 2 veckor för att möjliggöra återhämtning från icke-hematologisk toxicitet under de första 6 cyklerna och upp till 2 veckor därefter även för hematologiska toxiciteter. Den första behandlingscykeln kommer att pågå i 35 dagar och kommer att vara den utvärderbara perioden för DLT och RPTD-bestämning endast för patienter som ingår i fas I-delen. Efterföljande behandlingscykler kommer att vara 4-6 veckor långa enligt definitionen av administrering av decitabin.

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Maximal tolererad dos (MTD)
Tidsram: upp till 5 veckor
Säkerhet och effekt av ruxolitinib när det används i kombination med decitabin. MTD definieras som den högsta studerade dosen för vilken incidensen av (dosbegränsande toxiciteter) DLT är minst 33 %.
upp till 5 veckor
Dosbegränsande toxiciteter (DLT)
Tidsram: upp till 5 veckor
Säkerhet och effekt av ruxolitinib när det används i kombination med decitabin. DLT kommer att definieras som de biverkningar som inträffar under de första 5 veckorna efter påbörjad behandling och som inte är tydligt relaterade till sjukdomen.
upp till 5 veckor

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Rekommenderad fas II-dos (RPTD)
Tidsram: upp till 20 veckor
Säkerhet och tolerabilitet för läkemedelskombinationer av ruxolitinib och decitabin. RPTD är den dosnivå under MTD där incidensen av DLT är <33 %.
upp till 20 veckor

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

John Mascarenhas

Samarbetspartners

National Cancer Institute (NCI)
Incyte Corporation
Myeloproliferative Disorders-Research Consortium

Publikationer och användbara länkar

Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.

Allmänna publikationer

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart

1 februari 2014

Primärt slutförande (Faktisk)

20 juli 2018

Avslutad studie (Faktisk)

20 juli 2018

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

27 februari 2014

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

28 februari 2014

Första postat (Uppskatta)

3 mars 2014

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

28 februari 2019

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

26 februari 2019

Senast verifierad

1 februari 2019

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • GCO 13-1816
  • MPD-RC 109 (Annan identifierare: Myeloproliferative Disorders-Research Consortium)
  • P01CA108671 (U.S.S. NIH-anslag/kontrakt)

Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument

Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt

Nej

Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt

Nej

produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.

Nej

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Kliniska prövningar på Myeloproliferativa neoplasmer

Kliniska prövningar på Ruxolitinib

Sök liknande försök

Sponsorer och medarbetare

Medicinska tillstånd

Läkemedelsinterventioner

CROs by country

CROs in Greece

Betingelser

Sällsynta sjukdomar

Läkemedelsinterventioner

Kosttillskott

Sponsor / medarbetare

Platser

3
Prenumerera