Исследование комбинированного лечения руксолитинибом и децитабином при МПН в ускоренной фазе или ОМЛ после МПН
26 февраля 2019 г. обновлено: John Mascarenhas
Многоцентровое исследование фазы I/II руксолитиниба в комбинации с децитабином у пациентов с миелопролиферативным новообразованием (МПН) в фазе акселерации или пост-МПН ОМЛ
Целью данного исследования является проверка безопасности и переносимости руксолитиниба в различных дозах в комбинации с децитабином, а также эффективности руксолитиниба в комбинации с децитабином у пациентов с акселерационной или бластной фазой миелопролиферативного новообразования (МПН), представляющего собой группу заболеваний костного мозга, в котором образуются избыточные клетки.
Руксолитиниб — препарат, одобренный Федеральным управлением по лекарственным средствам (FDA) для лечения пациентов с запущенными формами миелофиброза.
Он ингибирует белки Jak, которые часто ненормальны при МПН.
Недавнее клиническое исследование показало, что лечение руксолитинибом может привести к ремиссии у некоторых пациентов с этим заболеванием.
Децитабин — химиотерапевтический препарат, одобренный Федеральным управлением по лекарственным средствам (FDA), который используется для лечения острого лейкоза.
У некоторых пациентов он работает, но большинство пациентов с ускоренной и бластной МПН не реагируют на лечение.
В этом исследовании будут объединены руксолитиниб и децитабин, чтобы выяснить, какая доза этих двух препаратов безопасна вместе.
Использование руксолитиниба в комбинации с децитабином является экспериментальным.
Исследователи хотят выяснить, какое влияние, хорошее и/или плохое, оно оказывает на пациента и болезнь.
Обзор исследования
Статус
Завершенный
Вмешательство/лечение
Подробное описание
В настоящее время не существует стандартного лечения MF-BP или MF-AP.
Исследователи считают, что комбинация руксолитиниба и DEC является подходом-кандидатом для лечения MF-BP/MF-AP, который заслуживает изучения, основанного как на современном понимании биологии заболевания, так и на новых доклинических данных.
Молекулярный патогенез МПН и переход в бластную фазу почти наверняка обусловлен сложной комбинацией генных мутаций (JAK2V617F, MPL) и эпигенетических изменений (IDH1/2, IKZF1, EZH2, TET2), кульминацией которых является появление лейкемических клонов.
Недавние данные указывают на то, что белок JAK2V617F может локализоваться в ядре и влиять на глобальные паттерны метилирования ДНК, что может привести к нестабильности генома и прогрессированию заболевания.
Предполагается, что ингибирование опосредованной JAK-STAT пролиферации и выживания клеток в сочетании с реверсированием гиперметилирования ДНК генов-супрессоров опухолей будет иметь по меньшей мере аддитивный, если не синергетический эффект в индукции апоптоза клеток, принадлежащих к злокачественному миелоидному клону.
В коррелятивных исследованиях, проведенных в рамках исследования Private and Confidential MPD-RC 109 комбинации руксолитиниб + децитабин, ингибитора JAK2 и ингибитора DMNT1 у пациентов с MPN-BP, будет изучено влияние на статус метилирования различных промоторов генов, а также влияние на экспрессию генов хроматина. родственные белки и, в конечном счете, выживание лейкемических клеток.
Последовательное введение ингибитора JAK2, за которым следует ингибитор DNMT, также потенциально может помочь преодолеть независимые от JAK2 эффекты эпигенетических повреждений, которые приводят к MPN-BP.
Кроме того, была описана мышиная модель лейкемической трансформации.
В этой модели костный мозг, полученный от мышей с нулевым Tp53, ретровирусно трансдуцируют с помощью Jak2V617F и трансплантируют мышам-донорам C56BL/6.
У трансплантированных мышей развивается MPN, который прогрессирует до AML.
Исследования препаратов in vitro с использованием костного мозга этих мышей с лейкемией показали, что воздействие децитабина или руксолитиниба ингибирует образование колоний в анализе образования колоний с метилцеллюлозой.
Важно отметить, что комбинация децитабина и руксолитиниба в этом анализе значительно снижает образование колоний по сравнению с каждым препаратом по отдельности (Rampal et al.
ASH 2012 устный реферат 808), таким образом предоставив доклинические данные для предлагаемого здесь комбинированного исследования.
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Действительный)
49
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
Missouri
-
Saint Louis, Missouri, Соединенные Штаты, 63110
- Washington University of St. Louis
-
-
New York
-
Buffalo, New York, Соединенные Штаты, 14263
- Roswell Park Cancer Institute
-
New York, New York, Соединенные Штаты, 10032
- Columbia University Medical Center
-
New York, New York, Соединенные Штаты, 10065
- Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
-
New York, New York, Соединенные Штаты, 10029
- Icahn School of Medicine at Mount Sinai
-
-
North Carolina
-
Winston-Salem, North Carolina, Соединенные Штаты, 27157
- Wake Forest University Baptist Medical Center
-
-
Ohio
-
Cleveland, Ohio, Соединенные Штаты, 44195
- Cleveland Clinic Taussig Cancer Center Institute
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Соединенные Штаты, 19104
- University of Pennsylvania
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Полы, имеющие право на обучение
Все
Описание
Критерии включения:
- Ускоренная фаза MPN, определяемая 10–19% бластов в периферической крови или костном мозге и признаками диспластических изменений в костном мозге с сопутствующим диагнозом эссенциальной тромбоцитемии (ET), истинной полицитемии (PV) или первичного миелофиброза (PMF) или диагнозом острого миелогенного лейкоза, определяемого по 20% бластов в крови или костном мозге после предшествующего диагноза ЭТ, ИП или ПМФ.
- >18 лет
- Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0-2. Пациенты со статусом 3 по шкале ECOG будут иметь право на участие, если исследователь сочтет, что более низкий статус связан исключительно с акселерационной или бластной фазой MPN, а не с другим сопутствующим заболеванием.
- Приемлемая функция органов перед исследованием во время скрининга определяется как: общий билирубин < 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН), если только это не связано с болезнью Жильбера или гемолизом, аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 раза выше ВГН, сыворотка креатинин ≤ 1,5 х ВГН
- Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (например, гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и в течение всего периода участия в исследовании. Если субъект женского пола забеременела или подозревает, что она беременна во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом лечащему врачу.
- Пациенты, которые не являются кандидатами на аллотрансплантат или отказались от него.
- Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
Критерий исключения:
- Проходили химиотерапию или экспериментальную терапию, за исключением гидроксимочевины, в течение 4 недель после включения в исследование. Предшествующее лечение руксолитинибом или децитабином в качестве монотерапии не исключает приемлемости. Предыдущая трансплантация стволовых клеток также не исключает права на участие, если соблюдены другие критерии включения/исключения.
- Исключаются пациенты с острым миелофиброзом.
- Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, гепатит, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), получающих комбинированную антиретровирусную терапию, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, желудочковую аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования.
- Другие лекарства, тяжелые острые/хронические медицинские или психиатрические состояния или лабораторные отклонения, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, или могут помешать интерпретации результатов исследования, которые, по мнению исследователя, могут привести к тому, что субъект не подходит для участия в этом исследовании.
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Миелопролиферативные новообразования
В фазе I увеличение дозы руксолитиниба в комбинации с децитабином в дозе 20 мг/м2 ежедневно внутривенно в течение 5 дней.
Ожидается, что начальная доза руксолитиниба составит 10 мг перорально два раза в сутки с запланированным увеличением дозы на 15 мг перорально два раза в сутки, 25 мг перорально два раза в сутки и 50 мг перорально два раза в сутки.
Доза также может быть снижена до 5 мг перорально два раза в день, если при начальной дозе 10 мг наблюдается ограничивающая дозу токсичность (DLT).
Пациенты будут получать руксолитиниб в качестве монотерапии в течение первых 7 дней, после чего на 8-й день будет назначен децитабин, в общей сложности 5 дней подряд.
Пациенты будут продолжать принимать руксолитиниб в назначенной дозе в течение первого цикла и могут уменьшить дозу в связи с определенной токсичностью, начиная со второго цикла.
Пациенты в фазе II будут начинать с рекомендуемой дозы фазы II (RPTD) руксолитиниба в комбинации с децитабином в дозе 20 мг/м2 ежедневно внутривенно в течение 5 дней.
|
Руксолитиниб будет вводиться в дозах 5 мг, 10 мг, 15 мг или 25 мг перорально каждые 12 часов на протяжении всего цикла лечения.
Децитабин вводят внутривенно в дозе 20 мг/м2 ежедневно в течение 5 дней.
Последующие циклы децитабина можно вводить с интервалом в 4 недели в зависимости от клинической переносимости.
Лечение децитабином может быть отложено на срок до 2 недель для устранения негематологической токсичности в течение первых 6 циклов, а также на срок до 2 недель после этого в случае гематологической токсичности.
Первый цикл лечения продлится 35 дней и будет оцениваемым периодом для определения DLT и RPTD только для пациентов, включенных в фазу I.
Последующие циклы лечения будут продолжаться 4-6 недель в зависимости от введения децитабина.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Максимально переносимая доза (MTD)
Временное ограничение: до 5 недель
|
Безопасность и эффективность руксолитиниба в комбинации с децитабином.
MTD определяется как самая высокая изучаемая доза, при которой частота DLT (дозолимитирующая токсичность) составляет не менее 33%.
|
до 5 недель
|
|
Дозолимитирующая токсичность (DLT)
Временное ограничение: до 5 недель
|
Безопасность и эффективность руксолитиниба в комбинации с децитабином.
DLT будут определяться как нежелательные явления, возникающие в течение первых 5 недель после начала терапии, которые не имеют явной связи с заболеванием.
|
до 5 недель
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Рекомендуемая доза фазы II (RPTD)
Временное ограничение: до 20 недель
|
Безопасность и переносимость комбинации руксолитиниба и децитабина.
RPTD — это такой уровень дозы ниже MTD, при котором частота DLT составляет <33%.
|
до 20 недель
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Публикации и полезные ссылки
Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования
1 февраля 2014 г.
Первичное завершение (Действительный)
20 июля 2018 г.
Завершение исследования (Действительный)
20 июля 2018 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
27 февраля 2014 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
28 февраля 2014 г.
Первый опубликованный (Оценивать)
3 марта 2014 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
28 февраля 2019 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
26 февраля 2019 г.
Последняя проверка
1 февраля 2019 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- GCO 13-1816
- MPD-RC 109 (Другой идентификатор: Myeloproliferative Disorders-Research Consortium)
- P01CA108671 (Грант/контракт NIH США)
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Нет
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Нет
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Нет
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .