Ruxolitinib 和地西他滨联合治疗加速期 MPN 或 MPN 后 AML 的研究

目前，没有针对 MF-BP 或 MF-AP 的标准药物治疗。 研究人员认为，ruxolitinib 和 DEC 的组合是治疗 MF-BP/MF-AP 的候选方法，值得根据当前对疾病生物学的理解和新出现的临床前数据进行探索。 MPN 的分子发病机制和进展至急变期几乎肯定是由于基因突变（JAK2V617F、MPL）和表观遗传改变（IDH1/2、IKZF1、EZH2、TET2）的复杂组合，最终导致白血病克隆的出现。 最近的证据表明，JAK2V617F 蛋白可以定位于细胞核并影响全局 DNA 甲基化模式，这可能导致基因组不稳定和疾病进展。 JAK-STAT 介导的细胞增殖和存活的抑制连同肿瘤抑制基因的 DNA 超甲基化的逆转将被预测在诱导属于恶性骨髓克隆的细胞的细胞凋亡中即使不是协同作用也至少具有累加作用。 在 Private and Confidential MPD-RC 109 Ruxolitinib + Decitabine 组合 JAK2 抑制剂和 DMNT1 抑制剂对 MPN-BP 患者的试验中进行的相关研究将探索对各种基因启动子甲基化状态的影响以及对染色质基因表达的影响相关蛋白并最终导致白血病细胞存活。 依次施用 JAK2 抑制剂和 DNMT 抑制剂也可能有助于克服导致 MPN-BP 的表观遗传损伤的 JAK2 独立效应。 此外，还描述了白血病转化的小鼠模型。 在此模型中，从 Tp53 缺失小鼠获得的骨髓用 Jak2V617F 进行逆转录病毒转导，并移植到供体 C56BL/6 小鼠中。 移植的小鼠发展为 AML 的 MPN。 利用这些白血病小鼠的骨髓进行的体外药物研究表明，在甲基纤维素集落形成试验中，暴露于地西他滨或鲁索替尼会抑制集落形成。 重要的是，与单独使用任何一种药物相比，地西他滨和鲁索替尼在该测定中的组合显着减少了菌落形成（Rampal 等人，2017 年）。 ASH 2012 oral abstract 808) 从而为此处提出的联合研究提供临床前证据。