Misodel eller Angusta for induksjon av arbeidskraft?

Bakgrunn Forekomsten av indusert arbeidskraft i Danmark har økt fra 12 % i år 2000 til 25 % i 2014.

Denne økningen skyldes først og fremst en politikk med tidligere induksjon hos kvinner med langvarig graviditet som forventes å redusere risikoen for intrauterin fosterdød. De nasjonale retningslinjene ble endret i 2012.

Målet med studien Å sammenligne et regime med bruk av 25 mcg peroral misoprostol (Angusta®) til 200 mcg vaginalt innlegg Misoprostol (Misodel®) i en populasjon av nullipara med umoden livmorhals. Regimene sammenlignes med tanke på teknologi (effektivitet og sikkerhet), organisering, økonomi og pasienttilfredshet.

Pasienter:

I regionen Zeeland er det 6360 fødsler årlig, og blant disse induseres 1636 (25%) fødsler. Blant primipara var det 493 (29%) induksjoner i 2013. Tallet dekker alle induserte fødsler, det vil si medisinsk, ballongkateter og amniotomi. I Holbæk sykehus (2013) ble 373 kvinner indusert og blant disse var 190 primipara. På Næstved sykehus var antallet induksjoner 393 og 177 var primipara.

Regimer for induksjon:

Det finnes en rekke forskjellige regimer for induksjon av fødsel. Når livmorhalsen er umoden, er det generell enighet om at induksjonen bør skje med enten prostaglandiner eller et ballongkateter.

En komité nedsatt av Danske Regioner (RADS) lanserte i 2014 en anbefaling for bruk av prostaglandiner for induksjon av fødsel.

Anbefalingene er oppsummert i tabell 1. Anbefalingene konkluderer med at Angusta® bør være førstelinjebehandling for induksjon av fødsel med prostaglandiner.

Tabell 1: Prostaglandiner for induksjon av fødsel Prostaglandin Handelsnavn Godkjent i Helsedepartementet RADS anbefalinger Misoprostol tabletter, 25 mcg Angusta® Ikke godkjent Anbefalt: (2 t x 8) Dinoproston vaginal tablett eller gel 3 mg Prostin® Minprostin® Godkjent Kan brukes: (6 t x 3) Misoprostol vaginal tablett 25 mcg Godkjent Kan brukes: (4 t x 4) Misoprostol tabletter, 50 mcg Godkjent Kan brukes: (4 t x 4) Misoprostol innsats 200 mcg Misodel® Godkjent Anbefales ikke Dinoproston innsats® 10 mg Godkjent Ikke anbefalt

Kvaliteten på bevisene og styrken til anbefalingene er basert på evalueringsmetoden til GRADE (Grading of recommendations Assessment, Development and Evaluation).

Konklusjonene er primære basert på en Cochrane-analyse fra juni 2014.

Konklusjonene fra denne analysen var:

• Oral misoprostol er mer effektivt enn placebo, og fører til lavere risiko for keisersnitt enn dinoproston.
• Oral misoprostol er like effektivt når det administreres vaginalt, men øker risikoen for lav Apgar-score og blødning etter fødselen.

Nylig har konklusjonene i Cochrane-analysen blitt diskutert. Det har blitt hevdet at bevis for effektivitet/ekvivalens er basert på studier der oral misoprostol har blitt brukt i høye doser (>25 mcg), mens studiene som konkluderte med økt risiko for komplikasjoner brukte små doser.

Misodel®:

Misoprostol-innlegg 200 mcg (Misodel®) er registrert i Europa for induksjon av fødsel. Effekten og sikkerheten er dokumentert i studier fra USA.

En randomisert kontrollert studie publisert i 2008, sammenlignet vaginalt innlegg på 50 og 100 mcg misoprostol med vaginalt innlegg på 10 mg Dinoproston. De to primære utfallene var varigheten fra administrering til fødsel, og hyppigheten av keisersnitt (CS). Det ble funnet at 100 mcg misoprostol og 10 mg dinoprostone hadde omtrent samme varighet fra start av induksjon til fødsel, mens 50 mcg misoprostol viste en forlenget varighet. Frekvensene til CS var de samme.

I 2011 ble resultatene fra en annen RCT publisert, som sammenlignet vaginalt misoprostolinnlegg på 100, 150 og 200 mcg. Det ble funnet at 200 mcg-gruppen leverte innen 25,8 timer for nullparøse og 14 timer for multiparøse kvinner. Frekvensen av CS ble økt i denne gruppen på grunn av påvirket føtal hjertefrekvens, men ikke signifikant. Det var ingen forskjeller i neonatalt utfall. Tachysystoli (hyperstimulering) var hyppigere, men færre trengte å bli stimulert med oksytocin (49 %).

En RCT fra 2013 sammenlignet 200 mcg misoprostol med langsom frigjøring med 10 mg Dinoproston-innlegg. Resultatene deres viste en kortere varighet til levering (21,5 vs 32,8 timer), og samme frekvens av CS.

RADS inkluderte ikke Misodel® i analysen siden de ikke fant noen RCT-er som undersøkte effekten vs. bivirkning i Misodel® sammenlignet med andre regimer. Bakgrunnen for å ikke anbefale det, var at det så ut til å være høy risiko for tachysystoli med CTG-forandringer - dog basert på ulike doseringer.

Den nåværende rettssaken:

Denne studien er designet for å sammenligne 2 forskjellige regimer for induksjon av fødsel i nullipara med en umoden livmorhals ved bruk av en medisinsk helseteknologivurdering.

Pasienter:

Inklusjonskriterier: Primipara, umoden livmorhals (Bishop-score < 4), svangerskapsalder > 37+0 uker med singletonsgraviditet uten mistanke om fostervekstretardasjon (SGA definert som fødselsvektavvik ≤-22%), og ingen anamnese med prelabor brudd på membraner (PROM). Ingen GDM.

Eksklusjonskriterier: GA < 37+0 uker, multipara, multippel graviditet, placenta previa, mistanke om SGA, PROM og GDM.

Metoder De obstetriske avdelingene i Zeeland-regionen har utarbeidet en klinisk retningslinje for Angusta® som forventes å være fullt implementert på sykehusene i Roskilde, Næstved og Nykøbing Falster i juni 2015. Retningslinjen er basert på anbefalingene fra RADS.

Fødselsavdelingen i Holbæk har utviklet en annen retningslinje hvor Misodel® brukes som førstelinjebehandling i en utvalgt populasjon. Kvinnene som føder i Roskilde, Næstved og Holbæk er sammenlignbare på en rekke parametere (BMI, avstand til sykehus, røyking, hyppighet av CS, cup-levering etc.). Disse dataene er allerede tilgjengelige.

Prosjektet er basert på en prospektiv innsamling av data for indusert arbeidskraft i Roskilde, Næstved og Holbæk. Etterforskerne vil også samle inn tilsvarende data for spontan forløsning ved termin i de tre ulike avdelingene.

Primære resultater:

• Frekvens av keisersnitt.
• Hyppighet av hyperstimulering, definert som tachysystoli med > 5 sammentrekninger på 10 minutter over en periode på 30 minutter. Ubestemt eller unormal CTG. Skalp-pH < 7,20 eller navlestreng pH < 7,10.
• Leveringsfrekvens innen 24 timer etter induksjon.

Sekundære utfall:

• Tid fra induksjon til levering
• Levering på dagtid (08.00–19.00)
• Antall timer med Syntocinon-stimulering
• Bruk av ballong-kateter
• Epidural
• Antall og varighet av kontakt til fødselsavdelingen
• Antall vaginale utforskninger under aktiv fødsel
• Varighet av CTG-overvåking
• Feber
• Utgifter til medisiner per induksjon (prostaglandiner, syntocinon, ballongkateter)
• Pasienterfaring (evaluert basert på spørreskjema)
• Jordmorerfaring (vurdert basert på spørreskjema)
• Amming (spørreskjema 3 måneder etter fødsel)

Statistisk analyse:

Utfall vil bli sammenlignet for de to avdelingene med beregning av Odds Ratio (OR), med 95 % konfidensintervall (CI).

Det vil bli justert for konfoundere som BMI, barselalder, fødselsvekt, svangerskapsalder, indikasjon for induksjon ved logistisk regresjonsanalyse.

Datakilde:

Det er søkt om godkjenning fra datatilsyn. I tillegg til spørreskjemaene vil informasjon være tilgjengelig fra elektroniske pasientskjemaer, inkludert MILOU (et program som lagrer CTG elektronisk).

Materialstørrelse og styrkeberegninger for de primære resultatene:

Materialstørrelsen bestemmes med Kelsey-metoden med et signifikansnivå på 5 % og kraft på 80 %. For en mer effektiv utprøving ønsker vi å sette forholdet til 2:1 i kontroll:Misodel®-gruppen.

• Keisersnitt: En forskjell på 2 % anslås å være relevant (en forventet forskjell på 20 til 22 %). Vi må inkludere 4150 induserte fødsler i Misodel®-gruppen og 8300 pasienter i kontrollgruppen.
• Hyperstimulering: en forskjell i frekvensen dersom tachysystoli hos 15 % anslås å være relevant (40 til 55 %). Vi må inkludere 126 og 252 pasienter i Misodel® og kontrollgruppen.
• Fødsel innen 24 timer: En forskjell på 15 % anslås å være relevant, hvor resultatene vil være som ovenfor (40 til 55 %): 126 og 252 pasienter per gruppe.
• Vi planlegger å inkludere 140 induserte kvinner i Misodel®-gruppen og 280 i kontrollgruppen. Etter inkludering av 70 kvinner, vil etterforskerne utføre en interimsanalyse. Etterforskerne forventer ikke å se noen signifikante forskjeller i CS.

Tidslinje:

Retningslinjen for induksjon med Misodel® skal implementeres i Holbæk i november 2015. Den prospektive innsamlingen av data forventes påbegynt i november 2015, og avsluttet når antall pasienter som trengs er nådd (i henhold til prøvestørrelsesberegningene), antagelig 1-2 år. Spørreskjemaer for pasienttilfredsstillende vil bli utarbeidet og validert i mai 2015.

Finansiering og interessekonflikter:

Det vil ikke påløpe ekstra kostnader for medisiner eller ansatte ved sykehuset i Holbæk. Midler til studiet vil bli søkt fra private og offentlige midler, ingen bekostes av noe legemiddelfirma.

Lone Krebs, Morten Lebech og Lisbeth Jønsson erklærer ingen interessekonflikter.

Data:

Data vil bli samlet inn og lagret av Axelina Eriksson (AE) ved Holbæk Sygehus, avdeling for gynekologi og obstetrikk, i et låst kontor for praktikanter ved avdelingen. Spørreskjemaer vil bli låst i en skuff som kun AE har nøkkelen til. Personlige elektroniske data vil kun få tilgang når AE er alene på kontoret, og innsamlingen av informasjon vil bli lagret på AEs personlige innloggingsteamside. En backup USB-nøkkel vil bli lagret i samme låste skuff som spørreskjemaene. Når data behandles på kontoret vil de anonymiseres, og vil først forlate kontoret etter anonymisering. Prosjektet skal etter planen avsluttes 1/12-17 - alle personsensitive data vil bli ødelagt i etterkant.