Misodel oder Angusta zur Geburtseinleitung?

Hintergrund Die Inzidenz von Zwangsarbeit in Dänemark ist von 12 % im Jahr 2000 auf 25 % im Jahr 2014 gestiegen.

Dieser Anstieg ist in erster Linie auf eine Politik der früheren Einleitung bei Frauen mit verlängerter Schwangerschaft zurückzuführen, von der erwartet wird, dass sie das Risiko eines intrauterinen Fruchttodes verringert. Die nationalen Richtlinien wurden 2012 geändert.

Ziel der Studie Vergleich eines Behandlungsschemas mit 25 µg Misoprostol peroral (Angusta®) mit 200 µg Misoprostol (Misodel®) als Vaginaleinlage bei einer Nullipara-Population mit unreifem Gebärmutterhals. Die Therapien werden hinsichtlich Technologie (Wirksamkeit und Sicherheit), Organisation, Wirtschaftlichkeit und Patientenzufriedenheit verglichen.

Patienten:

In der Region Zeeland gibt es jährlich 6360 Geburten, von denen 1636 (25%) Geburten herbeigeführt werden. Bei den Primipara gab es 2013 493 (29 %) Induktionen. Die Zahl umfasst alle induzierten Geburten, d. h. medizinisch, Ballonkatheter und Amniotomie. Im Krankenhaus Holbæk (2013) wurden 373 Frauen eingeleitet, darunter 190 Erstgeburten. Im Næstved-Krankenhaus gab es 393 Einleitungen und 177 Erstgeburten.

Regime für die Induktion:

Es gibt eine Reihe unterschiedlicher Regelungen zur Geburtseinleitung. Bei unreifem Gebärmutterhals besteht allgemeiner Konsens darüber, dass die Einleitung entweder mit Prostaglandinen oder einem Ballonkatheter erfolgen sollte.

Ein von den dänischen Regionen (RADS) eingesetztes Komitee gab 2014 eine Empfehlung für die Verwendung von Prostaglandinen zur Geburtseinleitung heraus.

Die Empfehlungen sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Die Empfehlungen kommen zu dem Schluss, dass Angusta® die Therapie der ersten Wahl zur Geburtseinleitung mit Prostaglandinen sein sollte.

Tabelle 1: Prostaglandine zur Geburtseinleitung Prostaglandin Handelsname Zugelassen im Gesundheitsministerium RADS-Empfehlungen Misoprostol Tabletten, 25 mcg Angusta® Nicht zugelassen Empfohlen: (2 h x 8) Dinoproston Vaginaltablette oder Gel 3 mg Prostin® Minprostin® Zugelassen Kann verwendet werden: (6 h x 3) Misoprostol-Vaginaltablette 25 mcg Zugelassen Kann verwendet werden: (4 h x 4) Misoprostol-Tabletten, 50 mcg Zugelassen Kann verwendet werden: (4 h x 4) Misoprostol-Einlage 200 mcg Misodel® Zugelassen Nicht empfohlen Dinoproston-Einlage 10 mg Propess® Genehmigt Nicht empfohlen

Die Qualität der Evidenz und die Stärke der Empfehlungen basieren auf der Bewertungsmethode von GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation).

Die Schlussfolgerungen basieren primär auf einer Cochrane-Analyse vom Juni 2014.

Schlussfolgerungen aus dieser Analyse waren:

• Oral verabreichtes Misoprostol ist wirksamer als Placebo und führt zu einem geringeren Kaiserschnittrisiko als Dinoproston.
• Oral verabreichtes Misoprostol ist ebenso wirksam, wenn es vaginal verabreicht wird, erhöht jedoch das Risiko eines niedrigen Apgar-Scores und postpartaler Blutungen.

Kürzlich wurden die Schlussfolgerungen der Cochrane-Analyse diskutiert. Es wurde argumentiert, dass der Nachweis der Wirksamkeit/Äquivalenz auf Studien beruht, in denen orales Misoprostol in hohen Dosierungen (> 25 µg) verwendet wurde, während in den Studien, die zu dem Schluss kamen, dass ein erhöhtes Komplikationsrisiko besteht, niedrige Dosierungen verwendet wurden.

Misodel®:

Misoprostol Insert 200 mcg (Misodel®) ist in Europa zur Geburtseinleitung zugelassen. Die Wirkung und Sicherheit ist in Studien aus den USA dokumentiert.

Eine 2008 veröffentlichte randomisierte kontrollierte Studie verglich die Vaginaleinlage von 50 und 100 µg Misoprostol mit der Vaginaleinlage von 10 mg Dinoproston. Die beiden primären Endpunkte waren die Dauer von der Verabreichung bis zur Entbindung und die Häufigkeit von Kaiserschnitten (CS). Es wurde festgestellt, dass 100 µg Misoprostol und 10 mg Dinoproston ungefähr die gleiche Dauer vom Beginn der Einleitung bis zur Entbindung hatten, während 50 µg Misoprostol eine verlängerte Dauer aufwiesen. Die Frequenzen von CS waren die gleichen.

Im Jahr 2011 wurden die Ergebnisse einer anderen RCT veröffentlicht, in der die vaginale Misoprostol-Einlage mit 100, 150 und 200 mcg verglichen wurde. Es wurde festgestellt, dass die 200-mcg-Gruppe innerhalb von 25,8 Stunden bei Nullipara und 14 Stunden bei Multipara-Frauen entbunden hat. Die CS-Rate war in dieser Gruppe aufgrund der beeinträchtigten fetalen Herzfrequenz erhöht, wenn auch nicht signifikant. Es gab keine Unterschiede im neonatalen Outcome. Tachysystolen (Überstimulation) traten häufiger auf, aber weniger mussten mit Oxytocin stimuliert werden (49 %).

Eine RCT aus dem Jahr 2013 verglich 200 µg Misoprostol mit langsamer Freisetzung mit 10 mg Dinoproston-Einlage. Ihre Ergebnisse zeigten eine kürzere Dauer bis zur Entbindung (21,5 vs. 32,8 Stunden) und die gleiche Häufigkeit von CS.

RADS schloss Misodel® nicht in ihre Analyse ein, da sie keine RCTs fanden, die die Wirkung vs. Nebenwirkung von Misodel® im Vergleich zu anderen Regimen untersuchten. Hintergrund der Nicht-Empfehlung war, dass bei CTG-Veränderungen ein hohes Tachysystolen-Risiko zu bestehen schien – wenn auch auf Basis unterschiedlicher Dosierungen.

Der aktuelle Prozess:

Diese Studie wurde entwickelt, um 2 verschiedene Therapien zur Geburtseinleitung bei Nullipara mit einem unreifen Gebärmutterhals durch die Verwendung einer medizinischen Gesundheitstechnologiebewertung zu vergleichen.

Patienten:

Einschlusskriterien: Primipara, unreife Zervix (Bishop-Score < 4), Gestationsalter > 37+0 Wochen mit einer Einlingsschwangerschaft ohne Verdacht auf fetale Wachstumsverzögerung (SGA definiert als Geburtsgewichtsabweichung ≤ -22 %) und keine Vorgeschichte von Vorgeburt Membranbruch (PROM). Kein GDM.

Ausschlusskriterien: GA < 37+0 SSW, Multipara, Mehrlingsschwangerschaft, Placenta praevia, Verdacht auf SGA, PROM und GDM.

Methoden Die geburtshilflichen Abteilungen in der Region Zeeland haben eine klinische Leitlinie für Angusta® ausgearbeitet, die voraussichtlich im Juni 2015 in den Krankenhäusern von Roskilde, Næstved und Nykøbing Falster vollständig umgesetzt wird. Die Richtlinie basiert auf den Empfehlungen von RADS.

Die Abteilung für Geburtshilfe in Holbæk hat eine weitere Leitlinie entwickelt, in der Misodel® als Erstlinienbehandlung bei einer ausgewählten Population eingesetzt wird. Die Gebärenden in Roskilde, Næstved und Holbæk sind in einer Reihe von Parametern (BMI, Entfernung zum Krankenhaus, Rauchen, Häufigkeit von CS, Cup-Entbindung usw.) vergleichbar. Diese Daten sind bereits verfügbar.

Das Projekt basiert auf einer prospektiven Erhebung von Daten zur Zwangsarbeit in Roskilde, Næstved und Holbæk. Die Ermittler werden auch entsprechende Daten für die Spontangeburt am Termin in den drei verschiedenen Abteilungen sammeln.

Primäre Ergebnisse:

• Häufigkeit von Kaiserschnitten.
• Häufigkeit der Überstimulation, definiert als Tachysystolie mit > 5 Kontraktionen in 10 Minuten über einen Zeitraum von 30 Minuten. Unbestimmtes oder anormales CTG. Kopfhaut-pH < 7,20 oder Nabelschnur-pH < 7,10.
• Häufigkeit der Lieferung innerhalb von 24 Stunden nach der Induktion.

Sekundäre Ergebnisse:

• Zeit von der Induktion bis zur Lieferung
• Lieferung tagsüber (8-19 Uhr)
• Anzahl der Stunden mit Syntocinon-Stimulation
• Verwendung von Ballonkathetern
• Epidural
• Anzahl und Dauer der Kontakte zur Geburtsstation
• Anzahl der Vaginaluntersuchungen unter aktiver Wehentätigkeit
• Dauer der CTG-Überwachung
• Fieber
• Ausgaben für Medikamente pro Induktion (Prostaglandine, Syntocinon, Ballonkatheter)
• Patientenerfahrung (ausgewertet anhand des Fragebogens)
• Erfahrung als Hebamme (ausgewertet anhand des Fragebogens)
• Stillen (Fragebogen 3 Monate nach Entbindung)

Statistische Analyse:

Das Ergebnis wird für die beiden Abteilungen mit der Berechnung des Odds Ratio (OR) mit 95 % Konfidenzintervallen (CI) verglichen.

Es wird für Confounder wie BMI, Mutterschaftsalter, Geburtsgewicht, Gestationsalter, Indikation zur Induktion durch logistische Regressionsanalyse adjustiert.

Datenquelle:

Genehmigungen der Datenschutzbehörden sind beantragt. Neben den Fragebögen werden Informationen aus elektronischen Patientenakten verfügbar sein, darunter MILOU (ein Programm, das CTG elektronisch speichert).

Materialgrößen- und Festigkeitsberechnungen für die primären Ergebnisse:

Die Materialgröße wird mit der Kelsey-Methode mit einem Signifikanzniveau von 5 % und einer Power von 80 % bestimmt. Für eine effektivere Studie möchten wir das Verhältnis in der Kontrollgruppe:Misodel®-Gruppe auf 2:1 festlegen.

• Kaiserschnitt: Ein Unterschied von 2 % wird als relevant eingeschätzt (erwarteter Unterschied von 20 bis 22 %). Wir müssen 4150 induzierte Geburten in der Misodel®-Gruppe und 8300 Patienten in der Kontrollgruppe einbeziehen.
• Überstimulation: Ein Unterschied in der Häufigkeit von Tachysystolen in 15 % wird als relevant eingeschätzt (40 bis 55 %). Wir müssen 126 und 252 Patienten in die Misodel®- und Kontrollgruppe aufnehmen.
• Geburt innerhalb von 24 Stunden: Ein Unterschied von 15 % wird als relevant geschätzt, wobei die Ergebnisse wie oben (40 bis 55 %) sein werden: 126 und 252 Patienten pro Gruppe.
• Wir planen, 140 induzierte Frauen in die Misodel®-Gruppe und 280 in die Kontrollgruppe aufzunehmen. Nach dem Einschluss von 70 Frauen führen die Ermittler eine Zwischenanalyse durch. Die Ermittler erwarten keine signifikanten Unterschiede bei CS.

Zeitleiste:

Die Richtlinie zur Einführung mit Misodel® wird im November 2015 in Holbæk umgesetzt. Die prospektive Datenerhebung wird voraussichtlich im November 2015 beginnen und abgeschlossen sein, wenn die Anzahl der benötigten Patienten erreicht ist (gemäß den Berechnungen der Stichprobengröße), voraussichtlich 1-2 Jahre. Fragebögen zur Patientenzufriedenheit werden im Mai 2015 ausgearbeitet und validiert.

Finanzierung und Interessenkonflikte:

Es entstehen keine zusätzlichen Kosten für Medikamente oder Personal im Krankenhaus von Holbæk. Die Finanzierung der Studie wird aus privaten und öffentlichen Mitteln beantragt, keine wird von einem pharmazeutischen Unternehmen bezahlt.

Lone Krebs, Morten Lebech und Lisbeth Jønsson geben keinen Interessenkonflikt an.

Daten:

Die Daten werden von Axelina Eriksson (AE) im Holbæk Sygehus, Abteilung für Gynäkologie und Geburtshilfe, in einem verschlossenen Büro für Praktikanten der Abteilung gesammelt und gespeichert. Fragebögen werden in einer Schublade eingeschlossen, zu der nur AE den Schlüssel hat. Auf personenbezogene elektronische Daten wird nur zugegriffen, wenn AE allein im Büro ist, und die gesammelten Informationen werden auf der persönlichen Login-Teamsite von AE gespeichert. Ein Backup-USB-Stick wird in derselben verschlossenen Schublade wie die Fragebögen aufbewahrt. Bei der Verarbeitung von Daten in der Kanzlei werden diese anonymisiert und verlassen erst nach der Anonymisierung die Kanzlei. Das Projekt soll im 1/12-17 abgeschlossen sein - alle persönlichen sensiblen Daten werden danach vernichtet.