Misodel o Angusta per l'induzione del travaglio?

Contesto L'incidenza del lavoro indotto in Danimarca è aumentata dal 12% nel 2000 al 25% nel 2014.

Questo aumento è dovuto principalmente a una politica di induzione precoce nelle donne con gravidanza prolungata che dovrebbe ridurre il rischio di morte fetale intrauterina. Le linee guida nazionali sono state modificate nel 2012.

Scopo dello studio Confrontare un regime con l'uso di 25 mcg di misoprostol per via orale (Angusta®) e 200 mcg di Misoprostolo per via vaginale (Misodel®) in una popolazione di nullipare con cervice immatura. I regimi vengono confrontati in termini di tecnologia (efficacia e sicurezza), organizzazione, economia e soddisfazione del paziente.

Pazienti:

Nella regione della Zelanda si contano 6360 nascite all'anno, e tra queste 1636 (25%) sono quelle indotte. Tra le primipare ci sono state 493 (29%) induzioni nel 2013. Il numero copre tutte le nascite indotte, vale a dire medicalmente, catetere a palloncino e amniotomia. In Holbæk Hospital (2013), sono state indotte 373 donne e tra queste 190 erano primipare. Nel Næstved Hospital il numero di induzioni è stato di 393 e 177 primipare.

Regimi per l'induzione:

Esistono diversi regimi per l'induzione del lavoro. Quando la cervice non è matura, c'è un consenso generale sul fatto che l'induzione debba avvenire con prostaglandine o con un catetere a palloncino.

Un comitato nominato dalle regioni danesi (RADS) ha lanciato nel 2014 una raccomandazione per l'uso delle prostaglandine per l'induzione del travaglio.

Le raccomandazioni sono riassunte nella Tabella 1. Le raccomandazioni concludono che Angusta® dovrebbe essere il trattamento di prima linea per l'induzione del travaglio con le prostaglandine.

Tabella 1: Prostaglandine per l'induzione del travaglio Prostaglandina Nome commerciale Approvato dal Ministero della salute Raccomandazioni RADS Misoprostolo compresse, 25 mcg Angusta® Non approvato Consigliato: (2 h x 8) Dinoproston compressa o gel vaginale 3 mg Prostin® Minprostin® Approvato Può essere utilizzato: (6 ore x 3) compresse vaginali di misoprostolo 25 mcg Approvato Può essere utilizzato: (4 ore x 4) compresse di misoprostolo, 50 mcg Approvato Può essere utilizzato: (4 ore x 4) inserto di misoprostolo 200 mcg Approvato con Misodel® Non consigliato inserto di Dinoproston 10 mg di Propess® Approvato Non raccomandato

La qualità delle prove e la forza delle raccomandazioni si basano sul metodo di valutazione GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation).

Le conclusioni sono primarie basate su un'analisi Cochrane del giugno 2014.

Le conclusioni di questa analisi sono state:

• Il misoprostolo orale è più efficace del placebo e comporta un minor rischio di parto cesareo rispetto al dinoproston.
• Il misoprostolo orale è ugualmente efficace se somministrato per via vaginale, ma aumenta il rischio di un basso punteggio di Apgar e di sanguinamento post-partum.

Recentemente, le conclusioni dell'analisi Cochrane sono state dibattute. È stato affermato che l'evidenza di efficacia/equivalenza si basa su studi in cui il misoprostolo orale è stato utilizzato ad alti dosaggi (>25 mcg), mentre gli studi che hanno concluso un aumento del rischio di complicanze, hanno utilizzato piccoli dosaggi.

Misodelle®:

L'inserto di misoprostolo 200 mcg (Misodel®) è registrato in Europa per l'induzione del travaglio. L'effetto e la sicurezza sono documentati in studi negli Stati Uniti.

Uno studio controllato randomizzato pubblicato nel 2008, ha confrontato l'inserto vaginale di 50 e 100 mcg di misoprostolo con l'inserto vaginale di 10 mg di Dinoproston. I due esiti primari erano la durata dalla somministrazione al parto e la frequenza dei tagli cesarei (CS). È stato riscontrato che 100 mcg di misoprostolo e 10 mg di dinoprostone avevano all'incirca la stessa durata dall'inizio dell'induzione al parto, mentre 50 mcg di misoprostol mostravano una durata prolungata. Le frequenze di CS erano le stesse.

Nel 2011 sono stati pubblicati i risultati di un altro RCT, confrontando l'inserto vaginale di misoprostolo da 100, 150 e 200 mcg. È stato riscontrato che il gruppo da 200 mcg ha consegnato entro 25,8 ore per le nullipare e 14 ore per le donne pluripare. Il tasso di CS è stato aumentato in questo gruppo, a causa della frequenza cardiaca fetale alterata, sebbene non significativa. Non ci sono state differenze nell'esito neonatale. Tachysystoli (iperstimolazione) era più frequente, ma meno bisogno di essere stimolato con ossitocina (49%).

Un RCT del 2013 ha confrontato 200 mcg di misoprostol a rilascio lento con 10 mg di inserto di Dinoproston. I loro risultati hanno mostrato una durata inferiore al parto (21,5 vs 32,8 ore) e la stessa frequenza di CS.

RADS non ha incluso Misodel® nella sua analisi in quanto non ha trovato studi randomizzati che hanno studiato l'effetto rispetto all'effetto collaterale in Misodel® rispetto ad altri regimi. Il presupposto per non consigliarlo era che sembrava esserci un alto rischio di tachisistoli con alterazioni del CTG, sebbene basato su dosaggi diversi.

Il processo in corso:

Questo studio è progettato per confrontare 2 diversi regimi per l'induzione del travaglio in nullipara con una cervice non matura mediante l'uso di una valutazione della tecnologia medica sanitaria.

Pazienti:

Criteri di inclusione: primipara, cervice immatura (punteggio Bishop <4), età gestazionale > 37+0 settimane con gravidanza singola senza sospetto di ritardo della crescita fetale (SGA definito come deviazione del peso alla nascita ≤-22%) e nessuna storia di pre-parto rottura delle membrane (PROM). Niente GDM.

Criteri di esclusione: GA <37+0 settimane, multipara, gravidanza multipla, placenta previa, sospetto di SGA, PROM e GDM.

Metodi I dipartimenti ostetrici della regione della Zelanda hanno elaborato una linea guida clinica per Angusta® che dovrebbe essere pienamente implementata negli ospedali di Roskilde, Næstved e Nykøbing Falster nel giugno 2015. La linea guida si basa sulle raccomandazioni di RADS.

Il dipartimento di Ostetricia di Holbæk ha sviluppato un'altra linea guida in cui Misodel® viene utilizzato come trattamento di prima linea in una popolazione selezionata. Le donne che partoriscono a Roskilde, Næstved e Holbæk sono paragonabili su una serie di parametri (BMI, distanza dall'ospedale, fumo, frequenza di CS, consegna della tazza ecc.). Questi dati sono già disponibili.

Il progetto si basa su una raccolta prospettica di dati per il lavoro indotto a Roskilde, Næstved e Holbæk. Gli investigatori raccoglieranno anche i dati corrispondenti per il parto spontaneo a termine nei tre diversi dipartimenti.

Risultati primari:

• Frequenza del taglio cesareo.
• Frequenza di iperstimolazione, definita come tachisistolia con > 5 contrazioni in 10 minuti per un periodo di 30 minuti. CTG indeterminato o anormale. pH del cuoio capelluto < 7,20 o pH del cordone ombelicale < 7,10.
• Frequenza del parto entro 24 ore dall'induzione.

Risultati secondari:

• Tempo dall'induzione alla consegna
• Consegna diurna (8:00-19:00)
• Numero di ore con stimolazione Syntocinon
• Uso del catetere a palloncino
• Epidurale
• Numeri e durate dei contatti con il reparto travaglio
• Numero di esplorazioni vaginali in travaglio attivo
• Durata del monitoraggio CTG
• Febbre
• Spese per farmaci per induzione (prostaglandine, syntocinon, catetere a palloncino)
• Esperienza del paziente (valutata sulla base di un questionario)
• Esperienza ostetrica (valutata sulla base di un questionario)
• Allattamento (questionario 3 mesi dopo il parto)

Analisi statistica:

L'esito sarà confrontato per i due dipartimenti con il calcolo dell'odds ratio (OR), con intervalli di confidenza al 95% (CI).

Ci saranno aggiustati per fattori confondenti come BMI, età di maternità, peso alla nascita, età gestazionale, indicazione per l'induzione mediante analisi di regressione logistica.

Fonte di dati:

È stata richiesta l'approvazione delle autorità per la protezione dei dati. Oltre ai questionari, le informazioni saranno disponibili dalle cartelle cliniche elettroniche, incluso MILOU (un programma che memorizza elettronicamente CTG).

Dimensioni del materiale e calcolo della forza per i risultati primari:

La dimensione del materiale è determinata con il metodo Kelsey con un livello di significatività del 5% e una potenza dell'80%. Per una prova più efficace, vorremmo impostare il rapporto a 2:1 nel gruppo di controllo:Misodel®.

• Taglio cesareo: si stima che una differenza del 2% sia rilevante (una differenza attesa dal 20 al 22%). Dobbiamo includere 4150 parti indotti nel gruppo Misodel® e 8300 pazienti nel gruppo di controllo.
• Iperstimolazione: una differenza nella frequenza se tachysystoli nel 15% è stimata essere rilevante (dal 40 al 55%). Dobbiamo includere 126 e 252 pazienti nel Misodel® e nel gruppo di controllo.
• Nascita entro 24 ore: si stima che sia rilevante una differenza del 15%, dove i risultati saranno come sopra (dal 40 al 55%): 126 e 252 pazienti per gruppo.
• Stiamo pianificando di includere 140 donne indotte nel gruppo Misodel® e 280 nel gruppo di controllo. Dopo l'inclusione di 70 donne, gli investigatori eseguiranno un'analisi intermedia. Gli investigatori non si aspettano di vedere differenze significative nella CS.

Sequenza temporale:

Le linee guida per l'induzione con Misodel® saranno implementate a Holbæk nel novembre 2015. La raccolta prospettica dei dati dovrebbe iniziare a novembre 2015 e terminare al raggiungimento del numero di pazienti necessari (secondo i calcoli delle dimensioni del campione), presumibilmente 1-2 anni. I questionari per il paziente soddisfacente saranno elaborati e convalidati nel maggio 2015.

Finanziamenti e conflitti di interesse:

Non ci saranno costi aggiuntivi per farmaci o personale dell'ospedale di Holbæk. Il finanziamento per lo studio sarà richiesto da fondi pubblici e privati, nessuno è pagato da nessuna azienda farmaceutica.

Lone Krebs, Morten Lebech e Lisbeth Jønsson non dichiarano conflitti di interesse.

Dati:

I dati saranno raccolti e archiviati da Axelina Eriksson (AE) presso Holbæk Sygehus, dipartimento di ginecologia e ostetricia, in un ufficio chiuso a chiave per stagisti presso il dipartimento. I questionari saranno chiusi in un cassetto di cui solo AE ha la chiave. I dati elettronici personali saranno accessibili solo quando AE è da solo in ufficio e la raccolta di informazioni verrà archiviata nel sito del team di accesso personale di AE. Una chiave USB di backup verrà memorizzata nello stesso cassetto chiuso a chiave, come i questionari. Quando i dati vengono elaborati in ufficio, saranno resi anonimi e lasceranno l'ufficio solo dopo l'anonimizzazione. Il progetto dovrebbe concludersi tra il 12 e il 17 gennaio - tutti i dati personali sensibili verranno successivamente distrutti.