Misodel czy Angusta do indukcji porodu?

Tło Częstość występowania porodu wymuszonego w Danii wzrosła z 12% w 2000 r. do 25% w 2014 r.

Wzrost ten wynika przede wszystkim z polityki wcześniejszej indukcji u kobiet z przedłużającą się ciążą, która ma zmniejszyć ryzyko wewnątrzmacicznego zgonu płodu. Krajowe wytyczne zostały zmienione w 2012 roku.

Cel pracy Porównanie schematu stosowania 25 mcg doustnie mizoprostolu (Angusta®) z 200 mcg wkładek dopochwowych Misoprostolu (Misodel®) w populacji nieródek z niedojrzałą szyjką macicy. Schematy są porównywane pod względem technologii (skuteczność i bezpieczeństwo), organizacji, ekonomii i zadowolenia pacjentów.

Pacjenci:

W regionie Zelandii rocznie dochodzi do 6360 urodzeń, z czego 1636 (25%) jest indukowanych. Wśród pierworódek w 2013 r. indukcji było 493 (29%). Liczba ta obejmuje wszystkie porody indukowane, tj. medyczne, przez cewnik balonowy i amniotomię. W szpitalu Holbæk (2013) wywołano 373 kobiety, z których 190 było pierworódkami. W szpitalu Næstved liczba indukcji wyniosła 393, a 177 pierworódek.

Reżimy do indukcji:

Istnieje wiele różnych systemów indukcji porodu. Jeżeli szyjka macicy jest niedojrzała, panuje powszechna zgoda co do tego, że do indukcji należy zastosować prostaglandyny lub cewnik balonowy.

Komitet powołany przez Duńskie Regiony (RADS) wydał w 2014 roku zalecenie dotyczące stosowania prostaglandyn do indukcji porodu.

Zalecenia podsumowano w tabeli 1. W zaleceniach stwierdza się, że Angusta® powinna być lekiem pierwszego rzutu w indukcji porodu za pomocą prostaglandyn.

Tabela 1: Prostaglandyny do indukcji porodu Prostaglandyna Nazwa handlowa Zatwierdzone przez Ministerstwo Zdrowia Zalecenia RADS Misoprostol tabletki, 25 mcg Angusta® Niezatwierdzone Zalecane: (2 h x 8) Dinoproston tabletka lub żel dopochwowy 3 mg Prostin® Minprostin® Zatwierdzony Można stosować: (6 h x 3) Mizoprostol tabletka dopochwowa 25 mcg Zatwierdzony Można stosować: (4 h x 4) Mizoprostol tabletki, 50 mcg Zatwierdzony Można stosować: (4 h x 4) Misoprostol wkładka 200 mcg Misodel® Zatwierdzony Niezalecany Wkładka Dinoproston 10 mg Propess® Zatwierdzony Niezalecany

Jakość dowodów i siła zaleceń opierają się na metodzie oceny GRADE (Grading of rekomendacje Assessment, Development and Evaluation).

Wnioski opierają się przede wszystkim na analizie Cochrane z czerwca 2014 r.

Wnioski z tej analizy były następujące:

• Doustny Mizoprostol jest skuteczniejszy niż placebo i prowadzi do mniejszego ryzyka cesarskiego cięcia niż dinoproston.
• Doustny mizoprostol jest równie skuteczny, gdy jest podawany dopochwowo, ale zwiększa ryzyko niskiego wyniku w skali Apgar i krwawienia poporodowego.

Ostatnio dyskutowano nad wnioskami z analizy Cochrane. Argumentowano, że dowody skuteczności / równoważności opierają się na badaniach, w których doustny mizoprostol był stosowany w dużych dawkach (> 25 mcg), podczas gdy badania, w których stwierdzono zwiększone ryzyko powikłań, stosowały małe dawki.

Misodel®:

Misoprostol insert 200 mcg (Misodel®) jest zarejestrowany w Europie do indukcji porodu. Efekt i bezpieczeństwo zostały udokumentowane w badaniach z USA.

W jednym randomizowanym kontrolowanym badaniu opublikowanym w 2008 r. porównano wkładkę dopochwową zawierającą 50 i 100 mcg mizoprostolu z wkładką dopochwową zawierającą 10 mg dinoprostonu. Dwa główne wyniki to czas od podania do porodu oraz częstotliwość cięcia cesarskiego (CS). Stwierdzono, że 100 mcg misoprostolu i 10 mg dinoprostonu miały mniej więcej taki sam czas trwania od początku indukcji do porodu, podczas gdy 50 mcg misoprostolu wykazywało przedłużony czas trwania. Częstotliwości CS były takie same.

W 2011 roku opublikowano wyniki innego badania z randomizacją, w którym porównano wkład mizoprostolu dopochwowego w dawce 100, 150 i 200 mcg. Stwierdzono, że grupa 200 mcg urodziła w ciągu 25,8 godzin dla nieródek i 14 godzin dla wieloródek. Częstość CS była zwiększona w tej grupie z powodu upośledzonej częstości akcji serca płodu, chociaż nieistotna. Nie było różnic w wynikach noworodków. Tachysystoli (hiperstymulacja) występowała częściej, ale mniej wymagało stymulacji oksytocyną (49%).

Jedno badanie RCT z 2013 r. porównywało 200 mcg mizoprostolu o powolnym uwalnianiu z wkładką 10 mg dinoprostonu. Ich wyniki wykazały krótszy czas do porodu (21,5 vs 32,8 godzin) i taką samą częstość CS.

RADS nie uwzględnił Misodel® w swojej analizie, ponieważ nie znalazł RCT, które badałyby efekt vs. efekt uboczny Misodel® w porównaniu z innymi reżimami. Powodem nierekomendacji było wysokie ryzyko tachysystoli przy zmianach w KTG – choć na podstawie różnych dawek.

Obecna próba:

To badanie ma na celu porównanie 2 różnych schematów indukcji porodu u pierworódek z niedojrzałą szyjką macicy za pomocą oceny technologii medycznych.

Pacjenci:

Kryteria włączenia: Pierworódka, niedojrzała szyjka macicy (wskaźnik w skali Bishopa < 4), wiek ciążowy > 37+0 tygodni z ciążą pojedynczą bez podejrzenia opóźnienia wzrostu płodu (SGA zdefiniowane jako odchylenie masy urodzeniowej ≤-22%) i brak wywiadu przedporodowego pęknięcie błon (PROM). Brak GDM.

Kryteria wykluczenia: GA < 37+0 tygodni, wieloródka, ciąża mnoga, łożysko przodujące, podejrzenie SGA, PROM i GDM.

Metody Oddziały położnicze w regionie Zeeland opracowały wytyczne kliniczne dotyczące preparatu Angusta®, które mają zostać w pełni wdrożone w szpitalach Roskilde, Næstved i Nykøbing Falster w czerwcu 2015 r. Wytyczne opierają się na zaleceniach RADS.

Oddział Położnictwa w Holbæk opracował kolejne wytyczne, w których Misodel® jest stosowany jako leczenie pierwszego rzutu w wybranej populacji. Kobiety rodzące w Roskilde, Næstved i Holbæk są porównywalne pod względem wielu parametrów (BMI, odległość do szpitala, palenie, częstotliwość cesarskiego cięcia, porody itp.). Te dane są już dostępne.

Projekt opiera się na prospektywnym zbiorze danych dotyczących porodu indukowanego w Roskilde, Næstved i Holbæk. Śledczy zbiorą również odpowiednie dane dotyczące porodu spontanicznego w terminie w trzech różnych oddziałach.

Główne wyniki:

• Częstotliwość cięcia cesarskiego.
• Częstość hiperstymulacji, definiowana jako tachysystolia z > 5 skurczami w ciągu 10 minut w okresie 30 minut. Nieokreślony lub nieprawidłowy KTG. pH skóry głowy < 7,20 lub pH pępowiny < 7,10.
• Częstotliwość porodu w ciągu 24 godzin po indukcji.

Wyniki drugorzędne:

• Czas od indukcji do porodu
• Dostawa w ciągu dnia (8:00-19:00)
• Liczba godzin ze stymulacją Syntocinonem
• Zastosowanie cewnika balonowego
• zewnątrzoponowe
• Liczby i czas trwania kontaktu z oddziałem porodowym
• Liczba eksploracji pochwy w trakcie aktywnego porodu
• Czas trwania monitorowania KTG
• Gorączka
• Wydatki na leki na indukcję (prostaglandyny, syntocynon, cewnik balonowy)
• Doświadczenie pacjenta (ocenione na podstawie kwestionariusza)
• Doświadczenie położnej (ocenione na podstawie kwestionariusza)
• Karmienie piersią (ankieta 3 miesiące po porodzie)

Analiza statystyczna:

Wyniki zostaną porównane dla dwóch działów z obliczeniem ilorazu szans (OR), z 95% przedziałami ufności (CI).

Zostaną skorygowane o czynniki zakłócające, takie jak BMI, wiek macierzyński, masa urodzeniowa, wiek ciążowy, wskazania do indukcji za pomocą analizy regresji logistycznej.

Źródło danych:

Wystąpiono o zgodę organów ochrony danych. Oprócz kwestionariuszy informacje będą dostępne z elektronicznych kart pacjentów, w tym MILOU (program przechowujący elektronicznie KTG).

Obliczenia rozmiaru i wytrzymałości materiału dla głównych wyników:

Wielkość materiału określa się metodą Kelseya z poziomem istotności 5% i mocą 80%. Dla bardziej efektywnego badania chcielibyśmy ustawić stosunek 2:1 w grupie kontrolnej:Misodel®.

• Cesarskie cięcie: Szacuje się, że istotna różnica wynosi 2% (oczekiwana różnica od 20 do 22%). Musimy uwzględnić 4150 porodów indukowanych w grupie Misodel® i 8300 pacjentek w grupie kontrolnej.
• Hiperstymulacja: szacuje się, że istotna jest różnica w częstości występowania tachysystoli wynosząca 15% (40 do 55%). Musimy włączyć 126 i 252 pacjentów do grupy Misodel® i grupy kontrolnej.
• Narodziny w ciągu 24 godzin: Szacuje się, że istotna jest różnica 15%, gdzie wyniki będą jak powyżej (40 do 55%): 126 i 252 pacjentek na grupę.
• Planujemy włączyć 140 indukowanych kobiet do grupy Misodel® i 280 do grupy kontrolnej. Po włączeniu 70 kobiet badacze przeprowadzą analizę tymczasową. Badacze nie spodziewają się żadnych znaczących różnic w CS.

Oś czasu:

Wytyczne dotyczące wprowadzenia Misodel® zostaną wdrożone w Holbæk w listopadzie 2015 r. Oczekuje się, że prospektywne gromadzenie danych rozpocznie się w listopadzie 2015 r. i zakończy po osiągnięciu wymaganej liczby pacjentów (zgodnie z obliczeniami liczebności próby), przypuszczalnie za 1-2 lata. Kwestionariusze dla pacjentów zadowalających zostaną opracowane i zatwierdzone w maju 2015 r.

Finansowanie i konflikty interesów:

W szpitalu w Holbæk nie będzie żadnych dodatkowych kosztów związanych z lekami ani personelem. O finansowanie badania będą ubiegać się środki prywatne i publiczne, żadne z nich nie jest opłacane przez żadną firmę farmaceutyczną.

Lone Krebs, Morten Lebech i Lisbeth Jønsson nie deklarują konfliktu interesów.

Dane:

Dane będą gromadzone i przechowywane przez Axelinę Eriksson (AE) w Holbæk Sygehus, oddział Ginekologii i Położnictwa, w zamkniętym gabinecie dla stażystów na oddziale. Kwestionariusze będą zamknięte w szufladzie, do której klucz ma tylko AE. Osobiste dane elektroniczne będą dostępne tylko wtedy, gdy AE jest sam w biurze, a zbiór informacji będzie przechowywany w osobistej witrynie zespołu AE. Zapasowy klucz USB będzie przechowywany w tej samej zamykanej szufladzie, co kwestionariusze. Gdy dane są przetwarzane w biurze, zostaną zanonimizowane i opuszczą biuro dopiero po zanonimizowaniu. Zakończenie projektu planowane jest na 1/12-17 - po tym czasie wszystkie wrażliwe dane osobowe zostaną zniszczone.